Terapia genica personalizzata blocca l'HIV, aprendo la strada per controllare il virus senza farmaci antiretrovirali

Giugno 1, 2016 Admin Salute 0 3
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Lo studio di fase I è stato co-autore di ricercatori della Penn Medicine, l'Albert Einstein College of Medicine e scienziati da Sangamo BioSciences, che ha sviluppato la tecnologia zinc finger nucleasi (ZFN), l'approccio di terapia cellulare T usato nella sperimentazione clinica.

"Questo studio dimostra che siamo in grado di sicuro ed efficace ingegnerizzare le cellule T di un paziente HIV per imitare una resistenza naturale al virus, infondere quelle cellule ingegnerizzate, li hanno persistono nel corpo, e potenzialmente mantenere la carica virale a bada senza l'uso di droga ", ha detto l'autore senior Carl H. giugno MD, il professore Vague Richard W. in Immunoterapia nel dipartimento di Patologia e Medicina di Laboratorio a Perelman School of Medicine di Penn. "Questo rafforza la nostra convinzione che modifica le cellule T sono la chiave che potrebbe eliminare la necessità di ADT permanente e potenzialmente portare ad approcci funzionalmente curative per l'HIV/AIDS."




Giugno e dei suoi colleghi, tra cui Bruce L. Levine, PhD, la Barbara e Edward Netter Professore Associato in Cancro Terapia genica nel reparto di Patologia e Medicina di Laboratorio e il direttore della Cellula clinica e Vaccine Production Facility a Penn, utilizzato la tecnologia ZFN di modificare le cellule T nei pazienti - una "forbici molecolari," di sorta, per imitare il CCR5-delta-32 mutazione. Quella rara mutazione è interessante perché fornisce una resistenza naturale al virus, ma solo l'1 per cento della popolazione generale. Inducendo mutazioni, gli scienziati hanno ridotto l'espressione di proteine ​​di superficie CCR5. Senza quelli, HIV non può entrare, rendendo le cellule dei pazienti resistenti alle infezioni.

Per lo studio, il team ha infuso le cellule modificate -known come SB-728-T - in due coorti di pazienti, tutti trattati con infusioni di singoli - circa 10 miliardi di cellule - tra maggio 2009 e luglio 2012. Sei sono stati tolti La terapia antiretrovirale complessivamente fino a 12 settimane, con inizio quattro settimane dopo l'infusione, mentre sei pazienti rimasti in trattamento.

Infusi sono stati considerati sicuri e tollerabili, gli autori di relazione, e le cellule T modificate hanno continuato a persistere nei pazienti durante il test durante le visite di follow up. Una settimana dopo l'infusione iniziale, test rivelato un picco drammatico cellule T modificate all'interno dei corpi dei pazienti. Mentre le cellule sono diminuiti per un certo numero di settimane nel sangue, la diminuzione di cellule modificate era significativamente inferiore a quella delle cellule T non modificate durante ADT interruzione del trattamento. Cellule modificate sono stati osservati anche nel GALT, che è un importante serbatoio di cellule immunitarie e un serbatoio critica di infezione da HIV, suggerendo che le cellule modificate funzionano e il traffico normalmente nel corpo.

Lo studio mostra anche la promessa nella capacità del metodo per sopprimere il virus. I carichi virali (HIV-RNA) è sceso in quattro pazienti in cui il trattamento è stato interrotto per 12 settimane. Uno di carica virale di quei pazienti scesa al di sotto del limite di rilevazione; interessante, si è poi scoperto che il paziente è risultato essere eterozigoti per la mutazione del gene CCR5 delta-32.

"Dal momento che i geni CCR5 metà del soggetto sono state naturalmente interrotte, l'approccio editing gene stava costruendo il vantaggio iniziale fornita ereditando la mutazione da un genitore", ha detto Levine. "Questo caso ci dà una migliore comprensione della mutazione e la risposta del corpo alla terapia, aprendo un'altra porta per lo studio."

Terapie basate sulla mutazione CCR5 hanno guadagnato a vapore negli ultimi sei anni, in particolare dopo che un uomo conosciuto come il paziente di Berlino è stato "funzionalmente" curata. Diagnosticato con leucemia mieloide acuta (AML), ha ricevuto un trapianto di cellule staminali da un donatore che aveva la mutazione CCR5 in entrambi gli alleli (da entrambi i genitori) ed è rimasta fuori ADT dal 2008. I ricercatori stanno cercando di replicare questo fenomeno perché trapianti allogenici - - che comportano un elevato rischio di mortalità e richiedono ospedalizzazioni lunghe - non sono una soluzione pratica per i pazienti HIV che non hanno tumori del sangue. Né sono efficaci nel liberare il corpo di HIV a meno che il donatore ha il gene mutato in entrambi gli alleli, come mostrato di recente in due pazienti di Boston, che si pensava di essere stato "funzionalmente" curate dal trapianto, solo per vedere la loro carica virale picco.

Anche se deludente per la comunità di ricerca, i risultati dei pazienti Boston evidenziano fattori chiave quando lotta contro il virus.

"Questi casi sottolineano la necessità di proteggere le cellule T dal virus", ha detto Pablo Tebas, MD, direttore del AIDS Clinical Trials Unit del Centro Penn per AIDS Research, uno dei due centri in cui è stato completato lo studio. "I casi Boston ci mostrano che per il paziente di Berlino, non era la chemioterapia o infusione di cellule staminali del donatore che scongiurata l'HIV, era la protezione delle cellule T dalla mancanza di CCR5 Tali procedure possono non completamente. eliminare il serbatoio del virus HIV, e quando il virus è tornato le cellule T erano suscettibili all'infezione. L'approccio ZFN protegge le cellule T da HIV e può essere in grado di esaurire quasi completamente il virus, come quelle cellule sono ancora funzionale ".

Ulteriori studi clinici valuteranno maggior numero di cellule T modificate in una più ampia coorte di pazienti, nonché strategie per aumentare la persistenza di più cellule nel corpo per ottenere un effetto terapeutico.

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