Terapia Sperimentale eccita gene soppressore del tumore nelle cellule tumorali

Aprile 24, 2016 Admin Salute 0 3
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I ricercatori della Mayo Clinic hanno scoperto che il farmaco sperimentale che stanno testando per il trattamento di una forma mortale di cancro alla tiroide si accende un potente soppressore del tumore in grado di arrestare la crescita delle cellule. Pochi altri farmaci antitumorali hanno questa proprietà, dicono.

Nel numero 15 febbraio di Cancer Research (disponibile on line 20 gennaio), che riferiscono che RS5444, in fase di sperimentazione in uno studio clinico di fase 1/2 per curare il cancro della tiroide anaplastico, potrebbe essere utile per il trattamento di altri tumori. L'agente è noto anche come CS-7017.

Da ricerche precedenti, gli investigatori sapevano che RS5444 lega a una proteina nota come PPAR-gamma, un fattore trascrizionale che aumenta l'espressione di molti geni. Avevano scoperto che le cellule tumorali della tiroide anaplastico umane trattate con RS5444 espresso una proteina nota come p21, che inibisce la replicazione cellulare e la crescita del tumore. Ma essi non hanno capito come. Ora hanno scoperto che l'agente in realtà costringe PPAR-gamma per accendere il RhoB gene soppressore del tumore, che a sua volta induce l'espressione di p21.




"Questo è molto insolito", spiega investigatore principale dello studio, John Copland, Ph.D., un biologo del cancro presso il campus di Mayo Clinic a Jacksonville. "I farmaci di solito bersaglio geni e proteine ​​che vengono espresse over-e spegnerli. Abbiamo trovato che RS5444 accende un prezioso gene soppressore del tumore. Raramente troviamo un farmaco che può prendere un gene soppresso e farla essere ri-espresso."

Questa scoperta suggerisce che altri tipi di tumore in cui RhoB è disattivato potrebbero rispondere RS5444 o farmaci simili, dice il co-autore Robert Smallridge, MD, che tratta i malati di cancro alla tiroide presso la Mayo Clinic di Jacksonville.

"Questo studio fornisce un suggerimento che questa classe di farmaci potrebbe avere un effetto significativo sulla biologia del cancro a causa della sua azione su questo gene soppressore del tumore," dice il Dott Smallridge.

Secondo il Dr Copland, "RS5444 e altri cosiddetti farmaci PPAR-gamma, originariamente creato per trattare il diabete, perché aiutano a regolare il metabolismo del glucosio, sono in fase di sviluppo o in fase di sperimentazione come terapie antitumorali. Assunto per via orale, RS5444 richiede 1.000 volte meno dosaggio rispetto agli attuali farmaci Food and Drug Administration approvati in questa classe di composti di inibire la crescita del tumore. "

I ricercatori hanno cercato di identificare e caratterizzare i meccanismi molecolari alla base della causa e la progressione del carcinoma anaplastico della tiroide umana. Il loro obiettivo è quello di sviluppare efficaci terapie molecolari mirate.

Questo tipo di tumore è estremamente raro - meno di 600 casi sono diagnosticati negli Stati Uniti ogni anno - ma possono essere meglio conosciuti negli ultimi tempi, perché potrebbe essere stato il tipo di cancro alla tiroide che ha portato alla morte di William Rehnquist, capo della giustizia degli Stati Uniti. "E 'anche uno dei tumori più aggressivi e più mortale noti, in quanto non risponde ad alcun trattamento conosciuto," dice il Dott Smallridge. "Il tasso di sopravvivenza non è cambiato in 25 anni. L'ottantacinque per cento dei pazienti muore entro un anno dalla diagnosi."

In lavori precedenti, i ricercatori hanno identificato una combinazione di farmaci che ha ridotto le dimensioni del tumore in modelli animali, che implicano fortemente che questo regime possa avvantaggiare i pazienti con il cancro. RS5444, sviluppato da Daiichi Sankyo, Co., Ltd., in Giappone, è stato un agente testato in combinazione con la chemioterapia. I ricercatori hanno scoperto Sankyo RS5444 in una schermata per attività antitumorale e quindi cercato aiuto da Mayo Clinic Cancer Center di studiare ulteriormente le proprietà. I loro risultati incoraggianti in studi preclinici hanno portato al lancio di uno studio multicentrico di fase 1/2 sperimentazione clinica, testando l'uso di RS5444 e paclitaxel chemioterapia nei pazienti con il cancro. Lo studio, condotto dal dottor Smallridge, è in corso nei campus Mayo Clinic di Jacksonville e Rochester, Minn. E in altri otto siti a livello nazionale.

Clinical Trial informazioni

Questo studio è stato progettato per guardare le vie di segnalazione specifici all'interno delle cellule tumorali della tiroide anaplastico che sono interrotti da RS5444. I ricercatori avevano pensato che, poiché PPAR-gamma è stato mutato in un sottogruppo di tumori della tiroide, PPAR-gamma può essere agito come un gene soppressore del tumore, e che riaccenderlo restaurata tale funzione. Questa ipotesi ha senso, perché PPAR-gamma è un recettore nucleare potente che attiva i geni coinvolti in tali processi cellulari come la differenziazione, l'apoptosi, controllo del ciclo cellulare, carcinogenesi, e l'infiammazione.

Ma hanno scoperto che PPAR-gamma regola la trascrizione del gene RhoB. "Entro diverse ore di somministrazione del farmaco, possiamo vedere che si lega alla proteina PPAR-gamma in cellule tumorali e attiva RhoB trascrizione, causando espressione di RNA messaggero RhoB che si traduce in proteine. Con ancora da essere identificati Meccanismo, RhoB quindi induce la trascrizione di p21, chiudendo in tal modo il ciclo cellulare e bloccando la crescita del tumore ", afferma Dr Copland.

"Questo ci dimostra che girando RhoB spalle può essere un meccanismo chiave per la regolazione della crescita di questo tipo di tumore", dice.

Per la prova, i ricercatori hanno poi spento espressione di RhoB in cellule che sono stati trattati con il farmaco, e hanno dimostrato che p21 non può essere attivato. "Questo dimostra RhoB è necessario per la trascrizione p21", afferma Dr Copland.

"RhoB agisce come un soppressore del tumore, e si è spento nei tumori della tiroide anaplastico. Girando questo gene spalle può portare a un regime efficace di chemioterapia mirata molecolare per combattere questo cancro", dice.

Dr. Smallridge aggiunge, "Colpire questo percorso inibisce la crescita tumorale fino a quattro volte in cellule in laboratorio e in esperimenti su animali, e siamo ottimisti sul fatto che potrebbe essere una via di cancro in grado di manipolazione nei pazienti. Speriamo che ci sono altri tipi di tumore in cui si RhoB tacere, come testa e del collo, cervello e tumori polmonari, che potrebbe beneficiare e dove RhoB ha dimostrato di essere down-regolato nei tessuti tumorali di pazienti. "

Co-autori inclusi ricercatori di Daiichi Sankyo, Co., Ltd., Eastern Virginia Medical School, e Mayo Clinic.

Lo studio è stato finanziato da sovvenzioni dal National Institutes of Health, Mayo Clinic comitato di ricerca, il Dipartimento della Salute della Florida Bankhead Coley concessione, e una borsa di studio per i tumori rari del dottor Ellis e Dona Brunton. Il finanziamento da parte della società viene utilizzato per condurre la sperimentazione clinica. DRS. Copland e Smallridge hanno una domanda di brevetto per l'uso di marcatori molecolari per confermare risposta ai farmaci PPAR-gamma.

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