Trasformare tessuto cicatriziale nei cuori pulsanti: La prossima puntata

Aprile 21, 2016 Admin Salute 0 0
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Gli ultimi sviluppi della ricerca per riprogrammare il tessuto cicatriziale derivante da infarto del miocardio (MI) in cellule del muscolo cardiaco vitali, sono stati presentati al Frontiers in Biologia CardioVascular (FCVB) 2012 incontro, tenutosi 30 Marzo - 1 Aprile presso il Campus South Kensington dell'Imperial College di Londra.

In una conferenza keynote dottor Deepak Srivastava ha spiegato il suo approccio che è stato descritto come un "cambio di gioco" con il potenziale di rivoluzionare il trattamento di MI. Per la prima volta in occasione della riunione FCVB, Srivastava ha presentato i risultati dei suoi ultimi studi che utilizzano vettori virali per trasportare i geni direttamente nel cuore dei topi adulti che avevano avuto un infarto. L'incontro FCVB è stato organizzato dal Consiglio su Basic Cardiovascular Science (CBCS) della Società Europea di Cardiologia (ESC).

Nel suo studio originale "prova di principio", pubblicato in agosto 2010 Cell, Srivastava ha potuto dimostrare che tutto ciò che era necessario per la riprogrammazione diretta di fibroblasti (una componente importante del tessuto cicatriziale) in miociti (cellule del muscolo cardiaco responsabili battere) era la consegna di tre geni.




L'opera, che ha avuto luogo in una capsula di Petri, è stato considerato innovativo in quanto ha mostrato per la prima volta che le cellule adulte indipendenti potrebbero essere riprogrammate da un tipo di cellula all'altra senza dover andare fino in fondo a uno stato di cellule staminali.

"La nostra ultima speranza è che, durante il periodo di acuta dopo MI, i pazienti saranno in grado di ricevere iniezioni dirette di fattori che trasformano le cellule di fibroblasti esistenti nel" cicatrice "in nuovi miociti. Il conseguente aumento della massa muscolare dovrebbe aiutare i sopravvissuti a MI vivere una vita più normale, "ha spiegato Srivastava, che è direttore dell'Istituto Gladstone della malattia cardiovascolare in San Francisco, Stati Uniti.

Tessuto cardiaco sano è composto da una miscela di vari tipi di cellule, comprese cardiomiociti, che forniscono battendo muscolare e fibroblasti cardiaci, che forniscono il supporto architettonico al miociti. "Quando le cellule del muscolo cardiaco diventano feriti e muoiono in seguito a un MI, i pazienti hanno il problema principale che queste cellule hanno poca o nessuna capacità di rigenerazione", ha spiegato Srivastava. Parte del processo di rimodellamento che si verifica a seguito della lesione è che le cellule di fibroblasti migrano verso il sito e creare la cicatrice.

"Il processo a prima può essere considerata utile dal momento che senza fibroblasti aggiungendo il supporto strutturale cuori danneggiati sarebbero rottura. Ma le difficoltà successive sorgono quando la cicatrice fibrotica non si contrae come il muscolo che ha sostituito. Contrattilità globale ridotto significa che il cuore deve lavorare molto più difficile , e lo stress supplementare può in ultima analisi, portare ad insufficienza cardiaca e anche la morte ", ha detto Srivastava.

Uno dei Santi Graal della ricerca cardiovascolare è stato quello di sostituire questi miociti persi e funzionalità tornare al cuore. Alcuni dei primi approcci da indagare sono stati l'introduzione di cellule staminali o progenitrici ai siti di lesione.

"Ma molti ostacoli sono stati riscontrati tra cui ottenere cellule per l'integrazione con le cellule vicine nel cuore, e non ci sono stati problemi che residuali" canaglia "cellule potrebbero persistere con la possibilità di continuare a dividere e dare origine a tumori", ha detto Srivastava. "Sfruttando la vasta riserva di fibroblasti già presenti nel cuore, ci siamo sentiti, hanno potuto superare molti di questi problemi. Hanno il grande vantaggio che sono già presenti nell'organo e strettamente integrato con le cellule vicine."

Nel discorso Srivastava, un cardiologo pediatrico, ha spiegato come si era arrivati ​​davanti al gioco con la conoscenza "leva" dal suo lavoro nel cuore degli embrioni. Negli ultimi 15 anni l'attenzione di laboratorio di Srivastava è stato quello di identificare i fattori genetici responsabili della formazione dei cuori embrionali.

Da questo lavoro il team ha identificato 14 geni chiave che ritenevano fosse il principale "on/off" interruttori per la programmazione genetica cardiaco. Quando i geni sono stati "eliminati" in modelli animali, hanno interrotto la normale formazione del cuore.

Nel documento Cella 2010, lavorando in una capsula di Petri, il team sono stati in grado di identificare tre di questi geni GATA4, MEF2C, e Tbx5 in grado di convertire i fibroblasti prelevati da cuori di topi adulti in nuovi miociti. "Eliminando ogni gene, uno alla volta siamo riusciti a cose Whittle giù per i tre fattori che erano indispensabili", ha spiegato Srivastava. Nella seconda parte dello studio, la squadra iniettato fibroblasti che già aveva tre geni inseriti direttamente nel tessuto cicatriziale di topi. Sono stati in grado di mostrare i fibroblasti differenziate in cellule cardiomiociti-like. "I fibroblasti convertiti in cellule con bei modelli di striature, tipici dei miociti, e unità sviluppate che potrebbero generare la forza", ha detto.

In questo ultimo studio (attualmente in corso di stampa), Srivastava ha spiegato, sono stati in grado di prendere il processo di un ulteriore passo avanti iniettando un vettore virale che codifica i geni per GATA4, MEF2C, e Tbx5 direttamente nel tessuto cicatriziale dei topi che avevano appena vissuto un MI. "Con questi studi abbiamo ottenuto risultati ancora migliori che dimostrano che i fibroblasti diventano più come cardiomiociti e coppia funzionalmente con i loro vicini. Potrebbero battere in sincronia e migliorare la funzione del cuore," ha detto.

La squadra ha inoltre dimostrato che i fibroblasti prelevati dalla pelle di topi (fibroblasti dermici) possono essere convertiti in cellule like-muscolari. "Questi dati suggeriscono fibroblasti in tutto il corpo hanno il potenziale per essere trasformato, il che significa che approcci simili, con diversi fattori, potrebbero essere utilizzati per rigenerare le cellule nervose per i pazienti con lesioni del midollo spinale e di altre cellule per i pazienti diabetici", ha detto Srivastava. Per il trattamento MI, ha detto Srivastava, il prossimo passo sarà quello di testare l'approccio iniezione diretta in un animale più grande, come un maiale, i cui cuori sono di dimensioni simili agli esseri umani. Ma una grande domanda rimane se la stessa combinazione di geni lavorerà nel cuore degli uomini.

"I principali problemi di sicurezza dovranno essere esplorate, come o meno di nuove cellule nella zona della cicatrice può predisporre i pazienti a disturbi del ritmo", ha detto Srivastava. "Un futuro speranza è che ci identifichiamo piccole molecole che possono essere utilizzati per trasformare direttamente i geni, in modo che non abbiamo più bisogno della terapia genica."

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