Gli scienziati stanno facendo progressi verso svelare i misteri molecolari che sono alla base la progressione del cancro e resistenza al trattamento. Due studi nel numero di novembre 2006 della rivista Cancer Cell, pubblicato da Cell Press, forniscono dettagli meccanicistici che possono spiegare il motivo per cui la piccola molecola chimica ABT-737 sta emergendo come un agente antitumorale unico ed efficace. Gli studi dimostrano inoltre che la manipolazione farmacologica di molecole di segnalazione specifici possono rendere le cellule tumorali resistenti sensibili al trattamento con ABT-737. Questi studi forniscono il supporto per l'idea che l'esame del profilo molecolare dei tumori individuali può fornire informazioni utili per guidare le decisioni terapeutiche.

Molecole di sopravvivenza cellulare come BCL-2 sono anormalmente regolamentati e iperattiva in molti tumori e si pensa di promuovere la progressione del cancro e proteggere le cellule tumorali di terapie antitumorali. Nelle cellule normali, le proteine ​​BH3 legano a inibire e BCL-2. Pertanto, i ricercatori hanno tentato di progettare composti che sono simili a questi antagonisti naturali da utilizzare come armi contro le cellule tumorali. Il sintetico BH3 mimetica ABT-737 ha dimostrato di interagire fortemente con BCL-2, ma debolmente con altri BCL-2 membri della famiglia, come MCL-1, ed è stato descritto come un ottimo candidato per ulteriori ricerche.

Dr. Michael Andreeff da The University of Texas MD Anderson Cancer Center e colleghi hanno scoperto che ABT-737 uccide efficacemente leucemia mieloide (AML), le cellule acute senza intaccare le cellule del sangue normali. Tuttavia, i ricercatori hanno osservato che le cellule tumorali con elevati livelli di molecola sopravvivenza delle cellule MCL-1 erano molto meno sensibile alle ABT-737 trattamento. Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che l'inibizione farmacologica di MCL-1 o l'inibizione di MCL-1 attraverso RNA interference restaurato sensibilità delle cellule leucemiche e definitivamente identificato MCL-1 come un fattore di resistenza ABT-737. I ricercatori suggeriscono che specifiche BCL-2 proteine ​​della famiglia possono definire resistenza a questo mimetica BH3.

In uno studio separato, il dottor David CS Huang da The Institute Walter e Eliza Hall of Medical Research in Australia e colleghi hanno dimostrato che le cellule resistenti possono essere sensibilizzati a ABT-737 utilizzando diversi approcci che destabilizzano o inattivano MCL-1. Gruppo del dottor Huang conclude che ABT-737 dovrebbe essere efficace contro i tumori che presentano BCL-2 sovraespressione e bassa MCL-1 livelli o quando usato in combinazione con MCL-1 inibitori. "Le intuizioni meccanicistici di cui qui suggerire modi in cui ABT-737 può essere utilizzato efficacemente come agente singolo e in terapia di combinazione. I nostri studi forniscono una base razionale per la progettazione di studi clinici di questo agente altamente promettente e un punto di riferimento per valutare sistematicamente composti mimetici BH3 ", scrive il dottor Huang.