Travestimento chimica trasforma la consegna della droga RNAi

Aprile 8, 2016 Admin Salute 0 2
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Piccoli pezzi di RNA sintetico innescare una interferenza dell'RNA (RNAi) di risposta che ha un grande potenziale terapeutico per il trattamento di una serie di malattie, in particolare il cancro e virus pandemici. Il problema è consegna - è estremamente difficile ottenere farmaci RNAi all'interno delle cellule in cui sono necessari. Per superare questo ostacolo, i ricercatori della University of California, San Diego Facoltà di Medicina hanno sviluppato un modo per mascherare chimicamente farmaci RNAi in modo che siano in grado di entrare nelle cellule. Una volta dentro, meccanismo cellulare converte questi precursori di droghe travestiti - chiamato siRNNs - in farmaci RNAi attivi. La tecnica pubblicherà 17 novembre su Nature Biotechnology.

"Molti approcci attuali utilizzano nanoparticelle per fornire farmaci RNAi in cellule", ha detto Steven F. Dowdy, PhD, professore presso il Dipartimento di Medicina Molecolare e Cellulare e ricercatore principale dello studio. "Mentre nanotecnologia protegge il farmaco RNAi, da un nanoparticelle prospettiva molecolari sono enormi, circa 5.000 volte più grande della droga RNAi si Pensate di fornire un pacchetto in casa avendo un camion a 18 ruote guidare attraverso la vostra parete del soggiorno. - questo è nanoparticelle trasportano farmaci standard RNAi Ora pensate di un pacchetto di essere scivolato attraverso la fessura di posta -.. che è siRNNs "

La bellezza di RNAi è che selettivamente blocca produzione di proteine ​​bersaglio in una cella, una scoperta che ha ottenuto il premio Nobel nel 2006. Anche se questo è un processo normale che tutte le cellule utilizzano, i ricercatori hanno approfittato di RNAi per inibire specifiche proteine ​​che causano malattia quando overproduced o mutato, come ad esempio nel cancro. Primo, i ricercatori generano farmaci RNAi con una sequenza che corrisponde al modello gene per la proteina della malattia e poi distribuisce nelle cellule. Una volta all'interno della cellula, il farmaco RNAi viene caricato in un enzima che taglia specificamente l'RNA messaggero che codifica per la proteina bersaglio in mezzo. In questo modo, nessuna proteina viene prodotta.




Come il cancro e geni virali mutano, farmaci RNAi possono essere facilmente evoluti a loro bersaglio. Questo permette la terapia RNAi per tenere il passo con la genetica della malattia - qualcosa che nessun altro tipo di terapia può fare. Sfortunatamente, a causa delle loro dimensioni e gruppi chimici carica negativa (fosfati) nella sua backbone, farmaci RNAi sono respinti dalla membrana cellulare e non possono essere consegnati in cellule senza un agente di consegna speciale.

Ci sono voluti Dowdy e la sua squadra, tra cui Bryan Meade, PhD, Khirud Gogoi, PhD, e Alexander S. Hamil, otto anni per trovare un modo per mascherare fosfati negativi di RNAi in modo tale che le persone li manifestino nelle cellule, ma è ancora in grado di indurre una risposta RNAi una volta dentro.

Alla fine, la squadra ha aggiunto un tag chimico chiamato un gruppo phosphotriester. Il phosphotriester neutralizza e protegge la spina dorsale RNA - convertire l'acido ribonucleico (RNA) per ribonucleico neutra (RNN), e dando così il nome siRNN. Il (scariche) natura neutra di siRNNs permette loro di passare in cella molto più efficiente. Una volta all'interno della cellula, gli enzimi fendono fuori dal gruppo phosphotriester neutro per esporre un farmaco RNAi carica che chiude la produzione della proteina malattia bersaglio. siRNNs rappresentano una nuova generazione di RNAi droga trasformazione.

"SiRNNs sono farmaci precursori, o profarmaci, con nessuna attività. E 'come avere uno strumento ancora nella scatola, non funzionerà fino a quando si tira fuori," Dowdy ha detto. "Solo quando il confezionamento - i gruppi phosphotriester - viene rimosso all'interno delle cellule avete uno strumento attivo o RNAi droga."

I risultati trattenuti in un modello di topo, troppo. Lì, la squadra di Dowdy ha scoperto che siRNNs erano significativamente più efficace nel bloccare obiettivo di produzione di proteine ​​rispetto ai tipici farmaci RNAi - dimostrando che, una volta siRNNs ottenere all'interno di una cella che possono fare un lavoro migliore.

"Resta un sacco di lavoro da fare per ottenere questo in cliniche. Ma, in teoria, il potenziale terapeutico di siRNNs è infinita", Dowdy ha detto. "In particolare per il cancro, le infezioni virali e le malattie genetiche."

La tecnologia siRNN costituisce la base per il Solstizio Biologics, una società biotech a La Jolla, in California. Che è ora in corso la tecnica al livello successivo. Dowdy è un co-fondatore di Solstice Biologics e serve come Consigliere di Amministrazione.

Ulteriori studi co-autori includono Caroline Palm-Apergi, Arjen van den Berg, Jonathan C. Hagopian, Aaron D. Springer, Akiko Eguchi, Apollo D. Kacsinta, Connor F. Dowdy, Asaf Presente, Peter Lцnn, Manuel Kaulich, Naohisa Yoshioka , Edwige Gros e Xian-Shu Cui, UC San Diego School of Medicine.

Questa ricerca è stata finanziata in parte dal W.M. Keck Foundation, US Department of Defense, Leukemia & Lymphoma Society, Pardee Foundation e Howard Hughes Medical Institute.

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