Tumore-soppressore collega con la proteina istone di ostacolare l'espressione genica

Giugno 22, 2016 Admin Salute 0 2
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Una proteina soppressore del tumore agisce come un interruttore dimmer per comporre giù espressione genica. Lo fa con la lettura di un messaggio chimico collegato a un'altra proteina che è strettamente intrecciata con il DNA, un team guidato da scienziati presso l'Università del Texas MD Anderson Cancer Center riferito al Meeting AACR Annual 2014.

I risultati, anche pubblicati sulla rivista Nature il 10 aprile, forniscono prove a sostegno dell'ipotesi "codice istonico". La teoria sostiene che le proteine ​​istoni, che si combinano con il DNA per formare i cromosomi, sono più intimamente coinvolti nell'espressione genica che il loro ruolo generale di facilitare o ostacolare gene attivazione suggerisce.

I ricercatori hanno scoperto che l'elevata espressione del ZMYND11 oncosoppressore è associata con una sopravvivenza più lunga per i pazienti con carcinoma mammario triplo negativo.




"Questo studio, per la prima volta, identifica un nuovo ruolo di una proteina istone variante nella regolazione della trascrizione genica parte i suoi ruoli stabiliti", ha detto l'autore senior Xiaobing Shi, Ph.D., assistente professore di Biochimica e Biologia Molecolare presso l'Università del Texas MD Anderson Cancer Center.

"Abbiamo anche scoperto che questa variante, H3.3, viene modificato da metilazione per creare un paesaggio epigenetico specifico che è ospitato dalla proteina ZMYND11 soppressore del tumore. La proteina a sua volta l'attivazione blocchi gene", ha detto Shi. "Questo è esattamente il tipo di effetto combinato previsto dal codice degli istoni ipotesi."

Metilazione, il fissaggio di un gruppo metile di un gene o una proteina, ed altri tipi di modifiche istoni sono considerati fattori epigenetici, che modificano il comportamento di un gene senza modificarne la codifica DNA.

Shi e colleghi hanno scoperto che la proteina ZMYND11 "legge" il istone H3.3 modificato collegandosi ad esso, dove un gruppo chimico tri-metil lega al H3.3. Da questa posizione, Shi ha detto, ZMYND11 sventa un incidente di attivazione gene chiamato allungamento, inibendo la crescita del cancro.

Espressione ZMYND11 riduce i tumori nei topi

Ampia analisi strutturale ha stabilito che la combinazione H3.3 ZMYND11- metilato hunkers nel DNA del gene.

"Sapevamo ZMYND11 era un candidato oncosoppressore perché è down-regolato in un certo numero di tumori umani, tra cui il cancro al seno", ha detto Shi.

Sovraespressione di ZMYND11 in una linea cellulare di osteosarcoma e una linea cellulare di crescita triplo negativo tumore inibito il cancro al seno. Le versioni di ZMYND11 che non poteva legarsi al gruppo trimetil su H3.3 non sopprimere la crescita delle cellule del cancro o la sopravvivenza.

In un modello murino di carcinoma mammario triplo negativo, topi iniettati con cellule tumorali che ZMYND11 over-esprimono aveva volumi tumorali di meno di 50 millimetri cubici mentre topi di controllo e quelli iniettati con cellule esprimenti ZMYND11 carente per il legame al gruppo metilico avuto volumi tumorali da 150 a di 400 millimetri cubici a otto settimane.

Quando i ricercatori hanno bussato il gene ZMYND11 giù in una linea cellulare di osteosarcoma, hanno trovato 268 geni erano aumentati espressione mentre 370 geni sono stati down-regolati. Un'ulteriore analisi ha mostrato alcuni dei geni attivati ​​sono stati arricchiti nel carcinoma polmonare a piccole cellule e di altre vie di cancro-promozione.

Ciò indicava un ruolo sia la repressione e l'attivazione della trascrizione genica.

Associata con sopravvivenza più lunga nei pazienti triple-negativi cancro al seno

Attivazione Gene inizia quando un fattore di trascrizione si collega con la regione promoter del gene. Un enzima chiamato polimerasi II muove quindi lungo il DNA del gene come una cerniera, la lettura del DNA per produrre un filamento di RNA, un processo chiamato allungamento. Questo termina quando la polimerasi colpisce segnale di arresto del gene.

Dalla loro ricerca strutturale aveva mostrato la combinazione ZMYND11/H3.3 localizzata nel DNA di un gene, piuttosto che la sua regione promoter, il team ha ipotizzato che l'espressione genica fine-tunes durante l'allungamento piuttosto che agire come un interruttore on-off nella regione promoter del gene .

Esperimenti successivi hanno mostrato che la polimerasi era più attivo nel corpo gene quando ZMYND11 stata soppressa, in particolare su geni che ZMYND11 inibita.

Un'analisi dei ZMYND11 livelli nei tumori di 120 pazienti triple-negativi cancro al seno mostrato che quelli con alti livelli della proteina avuto una probabilità di 80 per cento di sopravvivere per 10 anni, mentre quelli con livelli bassi aveva una probabilità del 50 per cento.

I ricercatori sono interessati ulteriormente chiarire i meccanismi dettagliati con cui ZMYND11 controlla la trascrizione di allungamento.

"Anche se sappiamo che ZMYND11 controlla RNA polimerasi II rapporto di viaggio nel corpo gene, ancora non sappiamo come questa proteina, che non interagisce fisicamente con polimerasi II, in realtà realizza questo regolamento", ha detto Shi.

"La prossima cosa da fare è quello di generare un modello di topo knockout per ulteriori analisi in vivo, come il fine ultimo della nostra ricerca è quello di passare dalla panchina al capezzale, e generando un modello di topo è un passo fondamentale nel corso di questo lungo viaggio," Shi ha detto.

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