Tumori del sangue: studi valutano la genetica, il trattamento modificato per migliorare i risultati, ridurre la tossicità

Giugno 24, 2016 Admin Salute 0 10
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Ricerca identificare i fattori genetici che influenzano la sopravvivenza dei pazienti con tumori del sangue e valutare l'efficacia delle strategie di trattamento modificati per migliorare i risultati, mentre la tossicità riducendo sarà presentato 8 dicembre al 54 ° Meeting Annuale della American Society of Hematology (ASH).

Mentre la comunità di ricerca sul cancro ha visto molti importanti progressi terapeutici negli ultimi dieci anni, solo di recente si sono investigatori identificato come corredo genetico individuale dei pazienti influenza la loro breve e risposta a lungo termine alla terapia, a dimostrazione che, mentre la malattia può rispondere positivamente alla terapia, il paziente non può. Gli studi attuali hanno queste intuizioni un ulteriore passo avanti, l'esame di specifiche sottopopolazioni di pazienti per determinare il loro rischio di esiti negativi e se presto interventi di prevenzione o regolazioni di trattamento possono contribuire ad evitare la tossicità correlata al trattamento.

"I dati presentati oggi offrono importanti intuizioni su come e perché i pazienti rispondono al trattamento del cancro del sangue", ha detto William G. Woods, MD, moderatore della conferenza stampa, Ematologia Pediatrica/Oncologia Direttore e presidente Daniel P. Amos bambini del Aflac Cancer Center e Malattie del sangue Servizio in Healthcare dei bambini di Atlanta. "I risultati di questi studi contribuire a sostenere ulteriormente l'idea di una giornata personalizzare il trattamento del cancro per l'individuo, piuttosto che alla malattia, per migliorare la sopravvivenza e ridurre la tossicità."




WT1 SNP rs16754 Genotype predice mortalità Trattamento correlato (TRM) in afro-americani e asiatici pediatrici AML pazienti: una relazione del bambini Oncology Group

La nuova ricerca suggerisce che la presenza di un marcatore genetico specifico, noto come rs16754 WT1 SNP, può essere associato a ridotta tossicità da chemioterapia nei bambini afro-americani e asiatici con leucemia mieloide acuta (AML).

AML, la seconda forma più comune di leucemia nei bambini, è un cancro del sangue in cui il midollo osseo fa un gran numero di globuli bianchi anormali che affollano su altre cellule ematiche sane nel tempo, con conseguente infezione, anemia, o sanguinamento eccessivo. Anche se dal 60 al 70 per cento dei bambini con AML ottenere remissione a lungo termine dopo il trattamento con il multi-chemioterapico, la mortalità correlata al trattamento (TRM) associata a questo regime di trattamento intensivo rimane una grande preoccupazione per questa popolazione di pazienti. Recentemente, i ricercatori hanno sviluppato modelli che utilizzano sofisticate tecniche di sequenziamento del genoma per comprendere meglio come corredo genetico dei pazienti può influenzare il rischio di TRM.

Il gene WT1, un soppressore del tumore che regola la crescita cellulare, può essere soggetto a mutazioni "perdita di funzione", che portano allo sviluppo di AML. A differenza delle mutazioni genetiche, polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs, presenti naturalmente variazioni nel DNA che determinano genetica unica di un individuo) non sono in genere pensato di svolgere un ruolo nello sviluppo della leucemia o la risposta al trattamento. Tuttavia, i ricercatori hanno recentemente scoperto che la presenza di rs16754 SNP nel gene WT1 è correlata con migliori outcome in pazienti pediatrici con leucemia mieloide acuta. Sulla base del fatto che la frequenza di rs16754 SNP varia in base alla razza, i ricercatori hanno valutato l'effetto di questo SNP sui risultati di specifici gruppi di pazienti etnici.

Per determinare se la presenza di rs16754 SNP influenzato la sopravvivenza, la remissione, il rischio di recidiva, e TRM in pediatrici pazienti con LMA di diverse etnie, una squadra di investigatori ha analizzato il DNA di 492 bambini affetti da AML iscritto al-CCG 2961 protocollo, uno studio di Fase III per bambini processo Group Cancer. Il regime di trattamento intensivo consegnati ai pazienti durante la CCG-2961 ha permesso ai ricercatori di studiare gli effetti di etnia sull'outcome del paziente, riducendo al minimo le influenze non biologici come l'accesso alle cure o la conformità farmaci per via orale. Dei 492 pazienti, 138 (28%) avevano le rs16754 SNP (SNP +). Dopo stratificando i pazienti per etnia, i ricercatori hanno riscontrato che la presenza di rs16754 SNP variata gara, con il 53 per cento degli asiatici, il 34 per cento degli ispanici, il 25 per cento dei caucasici, e il 21 per cento degli afroamericani che porta la variazione genetica. L'SNP + pazienti avevano cinque anni i tassi di sopravvivenza complessivi superiori a quelli senza la variazione (SNP-) (61% vs. 44%). All'interno di ogni sottogruppo razziale, il tasso di sopravvivenza globale a cinque anni è stata superiore nel SNP + pazienti.

Anche se i miglioramenti di sopravvivenza negli studi clinici di leucemia sono spesso attribuiti ad un aumento dei tassi di remissione o diminuzione recidiva, i tassi di remissione e di recidiva non differivano significativamente tra i pazienti SNP + e SNP- in questo studio. I ricercatori hanno esaminato se la SNP avesse alcuna associazione con TRM e ha scoperto che i tassi di TRM non differivano da SNP rs16754 genotipo quando tutte le etnie sono stati considerati insieme. Tuttavia, i tassi di TRM nei pazienti afro-americani e asiatici SNP +, nel loro insieme, erano significativamente inferiori a quelli SNP- pazienti di queste due etnie. Pazienti afro-americani e asiatici senza rs16754 SNP avevano tassi significativamente più alti di morte tossici correlati al trattamento rispetto ai pazienti (SNP + afro-americano: 25% vs 0%; Asian: 43% vs 0%). Questi risultati suggeriscono che l'effetto protettivo della presenza di rs16754 SNP nel ridurre la tossicità della chemioterapia correlata in pazienti con LMA pediatrica è più pronunciato in quelli di discendenza afro-americani e asiatici.

"Identificare i fattori specifici del paziente che può influenzare le risposte al trattamento in diversi pazienti con la stessa malattia ci avvicina al nostro obiettivo di progettare trattamenti personalizzati che forniscono il beneficio più terapeutico con il minor numero di tossicità a questi bambini", ha detto Phoenix Ho , MD, autore principale e medico curante all'ospedale dei bambini di Seattle e la Divisione di Ematologia Pediatrica/Oncologia presso l'Università di Washington School of Medicine e Research Associate presso il Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle. "La nostra analisi è stata condotta su un processo completato nel 2002, e protocolli di trattamento per pediatrica AML sono evoluti da allora. Il nostro prossimo passo è quello di validare i nostri risultati studiando questa stessa associazione nel travaglio contemporaneo. Stiamo anche progettando studi per scoprire il meccanismo dietro l'associazione tra il SNP e la tossicità ridotta, con la speranza di tradurre questi risultati in trattamenti migliori per pediatrica AML ".

Predisposizione genetica al antracicline Related insufficienza cardiaca congestizia (CHF) in sopravvissuti di trapianto delle cellule ematopoietiche (HCT)

I ricercatori hanno identificato i fattori genetici specifici che sono associati con insufficienza cardiaca in pazienti che sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HCT) per il cancro del sangue.

Il trapianto di cellule ematopoietiche staminali dal midollo osseo, sangue circolante, o sangue del cordone ombelicale è l'opzione di trattamento primario per molti pazienti con tumore del sangue che recidivano dopo aver ricevuto le terapie di prima linea standard. Durante il trapianto, le cellule staminali sane sostituire le cellule danneggiate che hanno causato la malattia, curare efficacemente i pazienti della loro malattia. I progressi nelle strategie di trapianto hanno portato a un numero crescente di sopravvissuti a lungo termine di HCT. Tuttavia, questa crescente popolazione di sopravvissuti è a rischio di sviluppare complicanze potenzialmente letali come l'insufficienza cardiaca congestizia, dovuto in gran parte alla loro esposizione ai trattamenti pre-HCT con una classe di farmaci chemioterapici chiamati antracicline. Sopravvissuti Transplant tendono a sviluppare insufficienza cardiaca prima rispetto alla popolazione generale, e il tasso di sopravvivenza globale dopo la diagnosi è inferiore al 50 per cento.

Analizzando trapianto paziente demografici come l'età e il sesso, strategia di trattamento (cioè pre-HCT chemioterapia e radioterapia del torace), e la presenza di fattori di rischio cardiovascolare, come pressione alta, diabete e colesterolo alto, i ricercatori sono stati in grado di creare un profilo clinico per determinare quali pazienti sono a rischio di sviluppare insufficienza cardiaca dopo il trapianto. Tuttavia, questo profilo corrente è limitante, in quanto non spiega con precisione l'ampia variabilità del rischio di insufficienza cardiaca tra singoli pazienti. Importante, non tiene conto di come il trucco genetico degli individui può esacerbare il rischio di sviluppare insufficienza cardiaca.

Cerco ulteriori indizi su come la genetica possono influenzare il rischio di sviluppare insufficienza cardiaca nel corso della vita, i ricercatori hanno condotto uno studio caso-controllo per identificare i percorsi genetici che possono rendere alcuni sopravvissuti di trapianto più sensibili agli effetti tossici della chemioterapia pre-trapianto e successivamente aumentare la loro rischio di insufficienza cardiaca. In questo studio, i ricercatori hanno valutato specifici geni responsabili per la ripartizione delle antracicline in sottoprodotti tossici (CBR1, CBR3, NQO1, MRP1, e MRP2), difesa dallo stress ossidativo, una condizione che causa danni alle cellule del cuore sane (NCF4, RAC2, CYBA, SOD), sovraccarico di ferro (HFE), e la pressione sanguigna e la regolazione della frequenza cardiaca (AGT, AGTR1, ACE e ADRB1, ADRB2) in 77 pazienti affetti da leucemia, linfoma, mieloma e sottoposti a trapianto al City of Hope tra il 1988 e il 2007 e successivamente sviluppato insufficienza cardiaca congestizia. Gli investigatori abbinati i sopravvissuti con 178 controlli (superstiti di trapianto che non hanno vissuto l'insufficienza cardiaca).

Dopo aver confrontato il corredo genetico dei sopravvissuti di trapianto che hanno sviluppato insufficienza cardiaca per i controlli, i ricercatori hanno scoperto che i pazienti che avevano variazioni MRP2, RAC2, e geni HFE avevano fino a tre volte più elevato rischio di sviluppare insufficienza cardiaca dopo il trapianto; questi geni sono responsabili di proteine ​​chiave che regolano il metabolismo di antracicline e la difesa contro lo stress ossidativo. Le femmine con due o più varianti genetiche erano a più alto rischio di sviluppare le condizioni rispetto ai maschi con una o nessuna di queste variazioni. La scoperta di queste variazioni genetiche dei supplementi precedentemente identificato variabili cliniche noti per influenzare la salute del cuore di reversibilità trapianto.

"A seguito di questo studio ora abbiamo un profilo molto migliore di quei sopravvissuti trapianto che hanno probabilità di sviluppare insufficienza cardiaca", ha detto Saro armeno, DO, MPH, autore principale e Assistant Professor presso la Divisione di Outcomes Research e direttore medico del Survivorship Pediatrica Clinica in Survivorship Cancer Program Childhood al City of Hope in Duarte, in California. "Armati di queste intuizioni, possiamo ora creare migliori misure di screening e strategie di intervento forse anche su misura a base di patrimonio genetico di un paziente, riducendo al minimo a lungo termine del trapianto-correlata tossicità e fare un enorme differenza nella salute a lungo termine di questi pazienti. "

Dr. armeno presenterà questo studio in una presentazione orale il Lunedi 10 dicembre alle 02:45 EST presso il Centro Georgia World Congress in camera C108-C109, livello 1, Immobile C.

Daunorubicin o meno durante il trattamento di induzione dell'Infanzia standard-Risk B-Cell Precursore Leucemia linfoblastica acuta (SR-BCP-ALL): Il randomizzato Fralle 2000 un protocollo

Nuovi dati dimostrano che omettendo la daunorubicina farmaco chemioterapico da un regime di trattamento iniziale per i bambini con standard di rischio di leucemia linfocitica acuta (ALL) non riduce gli esiti di sopravvivenza, suggerendo che questi bambini possono essere in grado di ottenere risultati positivi senza dover sopportare un trattamento associato sia con tossicità a breve e lungo termine.

ALL, la forma più comune di leucemia nei bambini, è un cancro rapida crescita delle cellule bianche del sangue in cui il midollo osseo fa un gran numero di cellule anormali globuli bianchi che sono in grado di sviluppare e combattere le infezioni. Importanti sviluppi nel corso degli ultimi 20 anni hanno portato ad approfondimenti seminali su ALL nei bambini, e oggi quasi il 90 per cento dei bambini con diagnosi di standard di rischio Tutti sono guarito. Alcuni regimi di trattamento per standard di rischio TUTTI comprendono infusioni iniziali di daunorubicina, un tipo di antracicline. Mentre efficace, uso continuo di questa terapia è associata con un potenziale danno cardiaco a lungo termine, portando i ricercatori a valutare se eliminare o ridurre il dosaggio della daunorubicina durante il periodo di un mese di terapia di induzione iniziale potrebbe fornire lo stesso livello di efficacia come trattamento standard protocollo con ridotti rischio a lungo termine.

Al fine di valutare l'efficacia di ogni trattamento, senza daunorubicina durante la terapia di induzione, un team di ricercatori provenienti da 20 centri in tutta la Francia e un centro in Belgio, ha avviato un multicentrico di fase III studio clinico in cui 1.128 pazienti pediatrici con cellule B di serie a rischio tutti erano randomizzati in due bracci di trattamento. Braccio A comprendeva 560 pazienti che hanno ricevuto una dose standard di daunorubicina durante la terapia di induzione, mentre Arm B comprendeva 568 pazienti che non hanno ricevuto una terapia iniziale con daunorubicina. Entrambi i gruppi hanno ricevuto doxorubicina durante intensificazione ritardato (ultima fase di trattamento prima di raggiungere la manutenzione) e un protocollo standard di 24 mesi, la terapia di mantenimento dal dicembre 2000 al giugno 2010, durante la quale cinque anni di sopravvivenza libera da eventi (EFS) e la sopravvivenza globale (OS) sono stati valutati.

Per i pazienti trattati con daunorubicina, il tasso di EFS di cinque anni è stato 92,9 per cento, rispetto al 93,3 per cento nel braccio non daunorubicina. Tassi di sopravvivenza erano 97,2 per cento e 98,2 per cento tra le braccia daunorubicina e non daunorubicina, rispettivamente. Le misurazioni di malattia residua minima, in cui un piccolo numero di cellule leucemiche rimangono durante il trattamento, sono stati anche equivalenti nei due bracci dello studio. Questi risultati dimostrano i tassi di efficacia simili di strategie di trattamento per standard di rischio tutto quello che fanno o non comprendono il trattamento di induzione con daunorubicina.

"I nostri dati dello studio hanno il potenziale a favore dei bambini con TUTTI in due modi importanti", ha detto Andre Baruchel, MD, autore principale e capo del Dipartimento di Ematologia Pediatrica presso l'Robert Debrй University Hospital (Assistance Publique Hфpitaux de Paris) a Parigi. "In primo luogo, ora abbiamo una forte evidenza che la riduzione della quantità di chemioterapia somministrata inizialmente a questi bambini, che costituiscono la maggior parte di tutti i pazienti, non influenza negativamente l'esito immediato. Forse ancora più importante, sappiamo e anticipiamo che la rimozione di chemioterapia dannosi da loro trattamento può aiutare a minimizzare il rischio di sperimentare danni cardiaci più tardi nella vita. "

ATRA e triossido di arsenico (ATO) Versus ATRA e Idarubicin (AIDA) per nuova diagnosi, non ad alto rischio leucemia promielocitica acuta (APL): risultati della fase III, prospettico, randomizzato, dell'Intergruppo APL0406 Studio dal italiano-tedesco Cooperative Groups GIMEMA -SAL-AMLSG

Una nuova ricerca dimostra l'efficacia del primo trattamento curativo per la leucemia promielocitica acuta (APL), che non include la chemioterapia, segnando un passo importante verso l'uso di prima linea di terapie mirate per la leucemia acuta.

APL è una rara, ma aggressivo, sottotipo di leucemia mieloide acuta (AML), in cui ci sono troppi globuli bianchi immaturi nel midollo osseo, che portano ad una carenza di normali globuli bianchi e rossi e piastrine nel sangue, che è associata a difetti della coagulazione che possono causare gravi emorragie. Senza diagnosi e un trattamento immediato, APL può essere fatale nel giro di ore o giorni.

Regimi di trattamento precoci per APL hanno fatto affidamento sulla chemioterapia a base di antraciclina con daunorubicina o idarubicina. Nei primi anni 1990, la ricerca ha sostenuto l'aggiunta di un agente non-chemioterapico, all-trans-retinoico (ATRA, un derivato della vitamina sviluppata dall'antica medicina erboristica cinese), ai regimi standard. ATRA induce le cellule tumorali a sviluppare pienamente in cellule del sangue mature, che il progresso attraverso la piena differenziazione e alla fine muoiono (a differenza delle cellule leucemiche che sono in grado di completamente maturo). Il regime di combinazione di chemioterapia e ATRA notevolmente migliorato le prospettive di sopravvivenza per quelli con APL e ha reso la malattia curabile in più del 80 per cento dei pazienti. Più recentemente, un altro composto naturale, triossido di arsenico (ATO), è stato integrato nel trattamento APL, mostrando maggiore efficacia e una migliore tollerabilità rispetto alla chemioterapia convenzionale. Oggi, come gli investigatori continuano a segnalare il successo delle terapie antitumorali mirate (esemplificato al meglio da imatinib per la leucemia mieloide cronica), i ricercatori hanno messo in dubbio che la chemioterapia tradizionale tossica è ancora necessario per conseguire elevati tassi di guarigione per i pazienti con APL.

Per stabilire se una combinazione di ATO + ATRA potrebbe fornire lo stesso beneficio terapeutico come trattamento convenzionale compresa la chemioterapia, i ricercatori le squadre cooperative italo-tedesche Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto (GIMEMA), Studio Alliance leucemia (SAL) di gruppo, e tedeschi Gruppo di Studio -Austrian AML (AMSLG) disegnato uno studio multicentrico, internazionale studio di Fase III in cui 162 pazienti con APL standard di rischio sono stati divisi in due gruppi di trattamento. I pazienti nel braccio A hanno ricevuto un regime di ATO + ATRA, mentre i pazienti in braccio B hanno ricevuto il ATRA + idarubicina (AIDA) regime di trattamento standard. L'obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza libera da eventi (EFS) a due anni, con obiettivi secondari, tra cui la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da malattia (DFS), l'incidenza cumulativa di recidiva (CIR), i tassi di risposta molecolare, e la sicurezza.

I risultati suggeriscono che l'ATO mirata + ATRA strategia di terapia potrebbero offrire un'efficacia simile al regime a base di chemioterapia. Nei 154 pazienti che erano valutabili per la risposta, la remissione completa è stata raggiunta in tutti i pazienti (100%) nel ATO + braccio ATRA e il 95 per cento nel braccio AIDA. EFS è stata osservata nel 97 percento nel braccio ATO + ATRA, con un morto e due recidive, rispetto al 86,7 percento nel braccio AIDA, in cui sono stati osservati sette morti e quattro recidive. La sopravvivenza globale, tassi DFS, e CIR erano 98,7 per cento, 97 per cento e 1,6 per cento, rispettivamente, nel ATO + braccio di ATRA, contro 91,1 per cento, 91,6 per cento, e 4,3 per cento, rispettivamente nel braccio AIDA. Inoltre, un minor numero di effetti collaterali (febbre, basso di neutrofili e conta piastrinica) sono stati osservati nel braccio ATO + ATRA.

"Questa è una delle prime volte che siamo in grado di riportare il successo di una strategia di trattamento per la leucemia acuta che si basa esclusivamente sulla terapia molecolare mirata," ha dichiarato Francesco Lo Coco-, MD, autore principale e presidente del sottocomitato APL degli italiani Gruppo GIMEMA e Professore di Ematologia presso l'Università Tor Vergata di Roma, Italia. "I nostri risultati sono un passo importante verso l'ulteriore utilizzo di terapie mirate per altri tipi di leucemia, come si comincia a concentrarsi sul migliorare l'esperienza complessiva di trattamento per i pazienti, offrendo nuove strategie in grado di offrire la stessa efficacia le opzioni tradizionali con una tossicità notevolmente inferiore. "

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