Tutore mirata sciocchi particelle del cervello di raggiungere tumori

Marzo 22, 2016 Admin Salute 0 3
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Una combinazione somministrazione mirata attraversa selettivamente la barriera a tenuta che protegge il cervello dal flusso sanguigno a casa in su e si legano a tumori cerebrali, un gruppo di ricerca guidato da scienziati dell'Università del Texas MD Anderson Cancer Center riportato nel numero di gennaio del Journal of Clinical Investigation.

Negli esperimenti con i topi, i ricercatori hanno dimostrato che le particelle mirate guidano payloads ai tumori di immagine, il trattamento di tumori, o può potenzialmente fare sia per monitorare il trattamento, come si verifica. I loro risultati aprono una nuova strada di ricerca per individuare e trattare tumori cerebrali nei pazienti umani.

"Abbiamo individuato un peptide di ferro-mimico che può chiedere un passaggio su un complesso proteina che trasporta il ferro attraverso la barriera emato-encefalica", ha detto il co-autore anziano Wadih Arap, MD, Ph.D., professore del David H . Koch Center presso MD Anderson. "Utilizzando il sistema di trasporto del ferro si apre selettivamente la barriera emato-encefalica per l'imaging del tumore e il trattamento mantenendo altrimenti intatto a svolgere il suo ruolo di protezione."




La barriera ostacola la consegna di droga, perché il suo stretto stratificazione delle cellule dei vasi sanguigni e di alcuni tipi di cellule cerebrali forma un muro quasi impenetrabile contro la maggior parte composti per via ematica, che possono danneggiare il cervello. Il complesso proteico transferrina-ferro trasporto e recettore è un potenziale percorso di trattamento, gli autori hanno notato, perché il suo gene recettore è il più sovraespresso in glioblastomi umani.

Glioblastomi sono la forma più comune di tumore cerebrale primario tra gli adulti e sono uno dei tumori più letali - i pazienti hanno un tasso di sopravvivenza media di un anno. Resistono le radiazioni e la chemioterapia e spesso invadono le aree del cervello dove rimozione chirurgica completa è impossibile.

Peptide + particella virale = di targeting

Arap e Renata Pasqualini, Ph.D., professore del Koch Center e co-autore maggiore sulla carta, hanno sviluppato la proiezione, targeting e processi di consegna utilizzato nel progetto. La combinazione è costituito da una particella virale chiamato fago impaccato con un po 'di proteine ​​o peptidi, che agisce come ligando, il legame al bersaglio.

"Questo particolare sistema di erogazione può evolvere su molti fronti, ma pensiamo di imaging sarà probabilmente la prima priorità", ha detto Pasqualini. "I tumori del cervello invadono il cervello in modi imprevedibili, rendendo la chirurgia e la terapia mirata una sfida. Imaging Ligand-diretta basata su questa tecnologia potrebbe migliorare le strategie esistenti di trattamento."

Il team sta lavorando per I test clinici sull'uomo di fase, ma necessari passaggi preclinici vorranno almeno due anni. "La nostra priorità è la rapida traduzione del nostro approccio in applicazioni cliniche, uno sforzo che sarà di grande beneficio dalla natura multidisciplinare di collaborazione di questo progetto," ha detto il co-primo autore Fernanda Staquicini, Ph.D., un borsista post-dottorato nel Arap lab -Pasqualini.

I ricercatori hanno esaminato potenziali leganti a cellule dei vasi sanguigni cerebrali nei topi da una libreria di piccoli peptidi attaccate alle particelle virali. Analisi ridotto 30 candidati su centinaia schermati fino a un peptide: CRTIGPSVC, una porzione della proteina transferrina.

La proteina tranferrin ferro-legante ha due conformazioni, uno quando è priva di ferro (aperto) e un altro di ferro quando esso contiene (chiuso). Esperimenti hanno mostrato che CRTIGPSVC collega con la forma aperta, convertendo la proteina ad uno stato simile alla forma chiusa, come se fosse portando ferro. La forma chiusa si lega ai recettori della transferrina, che esistono in abbondanza in glioblastoma.

Peptide fagi attacca selettivamente con tumori

Il peptide fago CRTIGPSVC è stato dato a topi con glioma maligno di derivazione umana. Un'ora più tardi, i tumori nutrivano alti livelli del fago peptide, che apparve a soli livelli di fondo nei tessuti normali.

Immunostaining mostrato il fago peptide raccolte in entrambe vasi sanguigni del tumore e del tessuto tumorale, a indicare che è passato dai vasi sanguigni per le cellule tumorali.

Payload guidate restringono e tumori di immagine

Il peptide CRTIGPSVC stato poi collegato ad un sistema di erogazione virale caricato con un gene del virus Herpes simplex del 'noto come HSVtk. Serve come un gene reporter per l'imaging molecolare PET e induce le cellule a suicidarsi quando somministrato con il ganciclovir droga.

  • I topi trattati con le versioni CRTIGPSVC mirati caricati con il gene HSVtk avevano tumori che erano tipicamente la metà di quelli in topi trattati con il sistema di erogazione non mirati quando entrambi i gruppi sono stati trattati con ganciclovir.
  • Vasi sanguigni e cellule di glioma costretti a suicidarsi (apoptosi) sono stati trovati nel corso dei tumori dei topi trattati con il sistema di consegna peptide-targeting. Cella suicidio non si è verificato sopra livelli di fondo nel tessuto cerebrale normale.
  • PET/TC mostrava diffusa mirati tessuto tumorale con poco o nessun segnale nel tessuto normale.

La squadra analizzato espressione del recettore della transferrina in 165 campioni di tumori umani. Una presenza forte o moderata del recettore è stato trovato su 85 per cento dei campioni di glioblastoma, indicando che il recettore potrebbe essere un bersaglio adatto per uso umano.

Al di là di cancro: i difetti genetici, malattie neurodegenerative

Consegna Peptide-guidata di farmaci o agenti di imaging potrebbe applicarsi ad altre malattie del sistema nervoso centrale, ha detto il co-autore Richard Sidman, MD, professore emerito di neuropatologia presso la Harvard Medical School e il Dipartimento di Neurologia presso Beth Deaconess Medical Center.

"Un importante gruppo di malattie per testare sarà malattie da accumulo lisosomiale, per lo più letali nell'infanzia o nell'adolescenza, in ognuno dei quali un altro enzima del cervello cruciale è marcatamente ridotta o assente a causa di un difetto nel gene corrispondente,", ha detto Sidman. "Queste malattie possono essere trattate dalla disposizione al cervello di 25 per cento o meno l'enzima mancante. Pertanto, il test meriti prospettiva sul fatto che la consegna degli importi anche modeste della versione normale del gene pertinente attraverso la barriera emato-encefalica sarebbe essere terapeuticamente efficace. "

Prospettive per radiologicamente diagnosi e il trattamento ictus, lesioni traumatiche e le malattie neurodegenerative come l'Alzheimer, il Parkinson, e il morbo di Huntington, sono anche la pena di perseguire, Sidman osservato.

Un commento di accompagnamento in JCI rileva la flessibilità e l'utilità del piano di attacco dei ricercatori. "Possiamo guardare avanti per le future applicazioni di questo approccio per la scoperta di nuovi obiettivi druggable e l'identificazione di molecole della superficie cellulare che può essere importante in molti tipi di cancro e di altre malattie", ha concluso co-autori David Nathanson, MD, e Paul Mischel, MD, della David Geffen School of Medicine della UCLA.

Il progetto di ricerca è stata finanziata da sovvenzioni dal National Institutes of Health, il National Cancer Institute, il Dipartimento della Difesa statunitense e Centro di MD Anderson per terapia mirata; anche per i premi della Fondazione Gillson-Longenbaugh, AngelWorks, la Fondazione Marcus, e la Fondazione Nazionale per la Ricerca sul Cancro, la Harry S. e Isabel C. Cameron Foundation e la Fondazione Schissler.

Altri autori sono co-primi autori Michael Ozawa, Ph.D., e Catherine Moya, Ph.D., entrambi di cui tesi di dottorato è emerso da questo progetto, Wouter Driessen, Ph.D., e E. Magda Barbu, Ph. D., di Koch Center MD Anderson; Hiroyuki Nishimori, MD, Ph.D., Frank B. Furnari, Ph.D., e Webster K. Cavenee, Ph.D., del Ludwig Institute for Cancer Research, University of California San Diego; Suren Soghomonyan, Ph.D., secondo Leo G. Flores, MD, Ph.D., Vincenzo Paolillo, Ph.D., Mian M. Alauddin, Ph.D., e Juri G. Gelovani, MD, Ph.D ., Dipartimento di Sperimentale Imaging di MD Anderson; Xiaowen Liang e Magnus Hццk, Ph.D., del Texas A & M University Health Science Center, Houston; James P. Basilion, Ph.D., del Centro per la Molecular Imaging Research e Fondazione Nazionale per la Ricerca sul Cancro (NFCR) Centro per l'analisi molecolare e Imaging, Massachusetts General Hospital; Oliver Bogler, Ph.D., e Federico Lang Jr., MD, del Dipartimento di Neurochirurgia del MD Anderson; e Kenneth Aldape, MD, e Gregory Fuller, MD, Ph.D., del Dipartimento di Patologia del MD Anderson;

L'Università del Texas, Arap e Pasqualini hanno una partecipazione nella Mercator Therapeutics, che è soggetta a restrizioni nell'ambito della politica universitaria. MD Anderson gestisce i termini di questi accordi in conformità con il suo conflitto di interessi politiche.

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