Un codice genetico più sfumata: Norme in materia di espressione dei geni dello sviluppo in cellule staminali embrionali

Maggio 29, 2016 Admin Salute 0 7
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Questo stato paradossale - simile a capire come navigare un semaforo rosso e verde - da allora ha subito controlli, da laboratori di tutto il mondo. Ciò che è stato ipotizzato è che le regioni di controllo (o promotori) di alcuni geni, in particolare quelli fondamentali per lo sviluppo durante la stato indifferenziato, soggiorno "in bilico", per la plasticità comunicando sia con attivazione e istoni repressive, un termine biologi statali "bivalenza".

Uno studio condotto da ricercatori dell'Istituto Stowers per la ricerca medica ora rivisita questo concetto. In anticipo edizione on line di questa settimana della rivista Nature Structural and Molecular Biology, un team guidato da Ali Investigator Shilatifard, Ph.D., identifica il complesso proteico che implementa il marchio istone attivare specificamente ai geni "bilico" in staminali embrionali di topo (ES ), le cellule, ma i rapporti che la sua perdita ha poco effetto su attivazione del gene dello sviluppo durante la differenziazione. Ciò suggerisce che vi è di più per conoscere interpretare i modelli di modificazione degli istoni nelle cellule embrionali e persino il cancro.




"C'è stato un sacco di entusiasmo per l'idea che i promotori di geni evolutivamente regolamentati mostrano sia fermata e andare segnali", spiega Shilatifard. "Questo lavoro sostiene l'idea che modificazioni degli istoni potrebbero costituire un codice che regola l'espressione genica. Tuttavia, abbiamo sostenuto che il codice non è assoluta ed è dipendente contesto."

Shilatifard ha un interesse storico nella regolazione genica che disciplinano lo sviluppo e il cancro. Nel 2001, il suo laboratorio è stato il primo a caratterizzare un complesso di proteine ​​lievito chiamato bussola, che metila enzimaticamente istoni in un modo che favorisce l'espressione genica. Più tardi, ha scoperto che i mammiferi hanno sei COMPASS sosia - due proteine ​​SET (1A e 1B) e quattro (Mixed-Lineage leucemia) proteine ​​MLL, quest'ultimo così chiamato perché sono mutante in alcune leucemie. In quanto il Gruppo si è concentrato sulla comprensione delle differenze funzionali tra le metilasi COMPASS. Il ruolo di topo MLL2 stabilire bivalenza è stato il tema del recente studio.

Comprendere i risultati della carta richiede una breve introduzione che definisce tre potenziali stati di metilazione dell'istone H3. Se l'aminoacido 4, lisina (K), mostra tre gruppi metilici (designato H3K4me3), allora questo marchio è un segno della trascrizione attiva da quella regione del cromosoma. Se il residuo 27 di istone H3 (anche lisina) è Trimethylated (H3K27me3), questo marchio è associato al silenziamento di quella regione del cromosoma. Ma se entrambi i residui H3 istoni sono segnati da metilazione (H3K4me3 e H3K27me3 segni), che gene è considerata pronta per l'attivazione dello stato di cellule indifferenziate.

La squadra già sapeva che un complesso enzima chiamato PRC2 implementato il segno repressivo H3K27me3. Per identificare quale famiglia COMPASS membro è coinvolto in questo processo, il gruppo geneticamente eliminato tutte le possibilità e si avvicinò con MLL2 come fattore responsabile. Cellule MLL2-deficienti mostrano in effetti perdita H3K4me3, non a tutti i geni, ma i promotori di geni evolutivamente regolamentati, come i geni Hox.

La rivelazione è arrivata quando i ricercatori hanno valutato i comportamenti di cellule staminali embrionali di topo MLL2-carenti. In primo luogo, le cellule continuano a visualizzare la proprietà che definisce una cellula staminale, la capacità di "auto-rinnovarsi," il che significa che i geni che permettono staminali versatilità cellulare sono stati indisturbati dalla perdita MLL2. Ma straordinariamente, quando coltivate con un fattore che induce la maturazione, topo cellule ES MLL2-deficit non hanno mostrato anomalie apparenti nell'espressione genica. Infatti, l'espressione dei geni stessi Hox che normalmente presentano segni istoni bivalenti era tempestivo in cellule MLL2-carente come era in cellule non-mutanti.

"Questo significa che le cellule di topo MLL2-deficienti ES che ricevono un segnale di differenziazione possono ancora attivare i geni necessari per la maturazione, anche se hanno perso il segno H3K4me3 sulle regioni bivalenti", dice Deqing Hu, Ph.D., il borsista post-dottorato che ha guidato la studio. "Questo lavoro apre la strada per capire ciò che la vera funzione di bivalenza è in cellule pluripotenti e sviluppo."

I risultati dello studio hanno anche un impatto potenzialmente oncogenesi, come "le cellule staminali del cancro"-tumorali iniziare mostrano segni di istoni bivalenti in alcuni geni. "Le cellule staminali tumorali sono resistenti alla chemioterapia, che li rende difficili da sradicare", dice Hu. "Il nostro lavoro potrebbe far luce su come le cellule staminali del cancro formano un tumore o di suggerire un modo per spegnere questi geni in giù."

Altri collaboratori Stowers dal laboratorio Shilatifard erano Alexander S. Garruss, Xin Gao, Marc A Morgan, Ph.D., Malcolm Cook, e Edwin R Smith, Ph.D.

Finanziamento per lo studio è venuto dal Stowers Institute per la ricerca medica e gli Stati Uniti National Cancer Institute.

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