Un colpo contro gli attacchi di cuore? Gli scienziati usano approccio genome-editing per imitare la vaccinazione

Maggio 26, 2016 Admin Salute 0 1
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"Per la prima iterazione di un esperimento, questo era abbastanza notevole", ha detto Kiran Musunuru di HSCI, un assistente professore del Dipartimento di Stem Cell e Biologia Rigenerativa (SCRB), e un cardiologo di Harvard a Harvard-affiliated Brigham and Women Hospital. Musunuru sottolineato, tuttavia, che potrebbe richiedere un decennio di sforzo concertato per ottenere questo nuovo approccio per combattere la malattia di cuore dal laboratorio alla fase I di sperimentazione clinica nell'uomo.

La ricerca è stata pubblicata online Circulation Research, una rivista della American Heart Association. Qiurong Ding, un borsista post-dottorato nel laboratorio del Musunuru, è il primo autore sulla carta.




Il lavoro del team Musunuru e una squadra di Penn guidato da Daniel J. Rader, un'autorità sul metabolismo del colesterolo e di un collaboratore di lunga data di Musunuru, incentrata sulla alterando la funzione di un gene chiamato fegato PCSK9.

Nel 2003, un gruppo di ricercatori in Francia a studiare le famiglie con i livelli molto elevati di colesterolo e attacchi di cuore molto presto scoprì che PCSK9 era un regolatore di colesterolo, perché hanno scoperto che mutazioni in questo gene sembrano essere responsabili per i livelli elevati di colesterolo e gli attacchi di cuore . Queste mutazioni sono estremamente rari e sono limitate a poche famiglie.

Ma un gruppo di ricerca in Texas scoperto che circa il 3 per cento della popolazione hanno mutazioni in PCSK9 che hanno l'effetto opposto. Quelli con le mutazioni sono lipoproteine ​​a bassa densità (LDL, o cattivo) i livelli di colesterolo di circa il 15 al 28 per cento inferiori rispetto al livello medio. E le persone con quel difetto "bene" hanno rischi di attacco di cuore che vanno da circa 47-88 per cento sotto la media.

"Il nostro ragionamento era che la natura ha già fatto l'esperimento, ci sono persone che hanno vinto la lotteria genetica", ha detto Musunuru. "Essi sono protetti da un attacco di cuore, e non ci sono note conseguenze negative. In modo che ci ha portato a ragionare che se potessimo trovare un modo per replicare questo, potremmo proteggere le persone in modo significativo da un attacco di cuore."

David T. Scadden, co-direttore del HSCI, co-presidente del SCRB, e direttore del Centro Ospedaliero Massachusetts General per la medicina rigenerativa, ha detto che il lavoro "è un eccellente esempio di come nuovi approcci alla malattia possono emergere quando la scienza di base e clinica cura sono creativamente combinati. Si tratta di un promemoria di quanto sia importante per tutti noi che la ricerca è supportata se abbiamo intenzione di venire con dirompente nuovo modo di pensare per risolvere i gravi problemi di salute. "

Progetto Musunuru e Rader di trasformare normali geni PCSK9 in quelli con il difetto di "buono" è venuto ad un punto di svolta nel montaggio del genoma, la raffinatezza all'inizio dello scorso anno di una tecnologia chiamata CRISPR/Cas9, scoperto nel 2007. "Le scienze biologiche come campo sono davvero eccitato da questa nuova tecnologia, perché rende molto più facile per modificare il genoma di ogni specie si può pensare, dalla frutta vola a pescare, a topi, scimmie, alle cellule umane ", ha detto Musunuru, il cui gruppo è stato tra i primi ad usarlo in cellule staminali.

"Cas9 è una proteina che creerà una rottura nel DNA, e il CRISPR è un componente di RNA che si legano ad una sequenza di corrispondenza e dirige il Cas9 a quella sequenza nel DNA in cui si è interessati," ha detto. "Questo crea una pausa nel punto desiderato. Il cellulare può riparare se stesso, anche se spesso con errori, che è utile se si vuole interrompere un gene per creare un 'knockout' del gene", che è esattamente ciò che la squadra di Musunuru fatto con PCSK9.

"Il gene PCSK9 è espresso principalmente nel fegato", ha spiegato Musunuru, "e produce una proteina che è attiva nel sangue e impedisce la rimozione del colesterolo dal sangue. Molte aziende farmaceutiche hanno sviluppato anticorpi" ad esso, ha detto, ma "il problema con i farmaci a base di anticorpi è che non durano per sempre, avresti bisogno di una iniezione ogni poche settimane l'opzione principale per la riduzione del colesterolo è statine, come il Lipitor, ma molte persone che assumono statine ogni giorno ancora. hanno attacchi di cuore. Quindi c'è ancora un grande bisogno di altri approcci ", ha detto lo scienziato.

"Quello che abbiamo pensato era che, con questa tecnologia genoma-editing, possiamo fare qualcosa, non siamo riusciti a fare prima:.. Apportare modifiche permanenti nel genoma a livello del DNA Possiamo effettivamente andare alla fonte Quindi la domanda era se possiamo usare editing genoma per rendere le persone normali come le persone nate con le mutazioni 'buoni'. " La risposta, nei topi, era sì.

"La prima domanda era se siamo riusciti a ottenere CRISPR/Cas9 nel fegato, e una volta che abbiamo ottenuto nel fegato, sarebbe funzionare correttamente?" Chiese Musunuru. "E lo ha fatto. Si poteva avere alcun effetto, ma si è rivelato di avere un effetto drammatico. Nel giro di tre o quattro giorni di consegna del sistema nel fegato, la maggior parte delle copie del gene PCSK9 in tutte le cellule del fegato sono stati interrotti , eliminato. E quello che speravamo di vedere era molto meno del prodotto proteico nel sangue, che è quello che abbiamo visto.

"L'altra conseguenza che abbiamo visto è stata una riduzione del 35 al 40 per cento dei livelli di colesterolo in questi topi", che si tradurrebbe in esseri umani per un attacco di cuore rischio di riduzione di fino al 90 per cento.

"Un attacco di cuore è il principale assassino naturale in tutto il mondo, con uno in due uomini e una donna su tre oltre l'età di 40 che hanno attacchi di cuore nelle loro vite," Musunuru continuato. "Se tu avessi una terapia mirata che il fegato, ha cambiato il genoma, se si potesse fare, e se fosse completamente al sicuro, almeno in teoria, si potrebbe pensare di questa terapia come qualcosa di simile a una vaccinazione. Potrebbe essere una sola volta trattamento, un'alterazione permanente. Se è stato utilizzato questo in una popolazione, si potrebbe ridurre l'insorgenza di infarto del 30 per cento, 50 per cento, 90 per cento.

"Come un cardiologo, quello che trovo più tragica è quando una persona di 55 anni, con una famiglia, nel fiore della vita, ancora lavorando, di punto in bianco ha un attacco di cuore e cade morto. Le implicazioni di salute pubblica sono non banale. Un attacco di cuore è un assassino degli anziani, ma ci sono molti 50-, 60-, 70 anni gli uomini e le donne che muoiono di attacchi di cuore. "

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