Un dirottamento di circuiti cellulari sani

Marzo 18, 2016 Admin Salute 0 2
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Le proteine ​​che controllano la crescita cellulare sono spesso mutati nel cancro, e la loro segnalazione aberranti spinge la proliferazione selvaggia di cellule che dà origine a tumori. Una di queste proteine, il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), alimenta una vasta gamma di tumori - tra cui un tumore al cervello altamente maligno noto come glioblastoma. Eppure i farmaci ideati per bloccare la sua segnalazione tendono a lavorare solo per un breve periodo, fino a quando le cellule tumorali si adattano di eludere la terapia. Finora, gran parte della ricerca esaminando tale resistenza ai farmaci è concentrata su come mutazioni di altre proteine ​​in cellule tumorali permettono loro di resistere farmaci.

Ma non tutti i tumori farmaco-resistenti porto quelle mutazioni supplementari, suggerendo che si sono evolute meccanismi di resistenza alternativi. In questo numero di Cancer Discovery, un team guidato da Paul Mischel presso l'Istituto Ludwig per la ricerca sul cancro e Steven Bensinger presso l'Università della California, Los Angeles, identifica un meccanismo unico con cui le cellule di glioblastoma sviluppano resistenza ai farmaci che hanno come target la segnalazione EGFR. Le cellule compiere questa impresa non attraverso la mutazione, ma dirottando la segnalazione di un recettore sulla superficie cellulare chiamato fattore di crescita recettore β derivato dalle piastrine perfettamente normale (PDGFRβ). Targeting entrambi i recettori in una sola volta, i ricercatori segnalano, previene la resistenza e sopprime glioblastomi in modelli di laboratorio.

"I nostri risultati evidenziano la notevole capacità di adattamento delle cellule tumorali e di come sfruttare più meccanismi per mantenere i segnali di crescita importanti per la loro sopravvivenza. Questi risultati potrebbero avere implicazioni per la nostra comprensione di una vasta gamma di tumori", spiega Mischel, MD, membro del Ludwig Institute presso la University of California di San Diego.




Mischel, Bensinger ei loro colleghi hanno iniziato la loro studio analizzando come bloccando altera EGFR segnalazione nelle cellule di glioblastoma. Per farlo, hanno trapiantate in topi tumori glioblastoma che sono naturalmente alimentati da un mutante attivato in modo permanente di EGFR. Hanno quindi trattati i topi con un farmaco chiamato erlotinib, che inibisce EGFR.

Quello che hanno visto è stato che un recettore in particolare - PDGFRβ - è altamente espresso e attivo in tutte le cellule tumorali trattate, ma praticamente assente nei tumori che sono stati risparmiati trattamento. I ricercatori hanno rilevato lo stesso modello in colture di cellule derivate da una varietà di tumori glioblastoma. Questo suggerisce che le cellule tumorali in cui la segnalazione EGFR è bloccato rispondono esprimendo PDGFRβ per compensare la perdita di quel segnale critica.

Per determinare se il fenomeno si è verificato in pazienti così, il team ha esaminato campioni di tumore prelevati in un trial clinico di un altro bersaglio l'EGFR farmaco chiamato lapatinib. "Across tumori", dice Mischel, "abbiamo visto un rapporto di reciprocità tra l'attivazione del PDGFRβ e la forma mutante di EGFR. Ciò stabilito che quello che stavamo vedendo in esperimenti di laboratorio stava accadendo in persone effettivamente sottoposti a trattamento con bersaglio l'EGFR farmaci."

Usando farmacologico e tecniche genetiche a prendere in giro a parte le vie di segnalazione responsabili di questo effetto, i ricercatori hanno scoperto che due circuiti biochimici distinte accesi dalla EGFR soppressa l'espressione del gene PDGFRβ. Uno è mediato da una proteina denominata mTORC1, e dall'altro di una proteina chiamata MEK. "Quando una segnalazione blocchi EGFR con un farmaco", spiega Mischel, "che la repressione è sollevato. Ma, ancora più importante, questi tumori non hanno bisogno PDGFRβ segnalazione per sopravvivere fino a bloccare EGFR." A quel punto, i tumori diventano altamente dipendente PDGFRβ.

"E 'quasi come un gioco Whack-a-mole", dice Mischel. "Si utilizza un farmaco per sopprimere un target scelta, e qualcos'altro si apre a prendere il suo posto e mantenere vive le cellule -. In questo caso, un recettore del fattore di crescita che è perfettamente normale in termini fisiologici" In particolare, tali meccanismi di resistenza, a differenza di mutazione genetica, sono molto difficili da prevedere.

Quando sono, tuttavia, possono illuminare nuove strategie terapeutiche. Squadra Mischel e Bensinger del trovato, per esempio, che entrambe le colture cellulari di glioblastoma derivate da pazienti e tumori trapiantati in topi sono stati soppressi potentemente quando entrambi i recettori sono bloccati in una volta. "Questo suggerisce che se si target entrambi i recettori," dice Mischel, "si potrebbe essere in grado di prevenire la resistenza ai farmaci."

Anche se lo studio condotto da Mischel e Bensinger concentra su glioblastoma, i suoi risultati sono rilevanti per molti altri tipi di tumore - e non solo perché la segnalazione EGFR aberrante guida la crescita di molti tipi di tumori.

Il prossimo passo, Mischel dice, è quello di testare in studi clinici come il targeting entrambi i recettori colpisce il trattamento del glioblastoma. Lui ei suoi colleghi sperano anche di lavorare con altri ricercatori Ludwig esplorare piccoli inibitori molecolari di PDGFRβ e verificare se i meccanismi di resistenza ai farmaci simili si trovano in altri tipi di tumore, come pure.

Il lavoro è stato sostenuto dal Ludwig Institute for Cancer Research, e da finanziamenti del NIH (NINDS RO173831, NCI RO1-CA1192347, NCI RO1-CA41996, NCI PO1-CA95616), il Centro Moores Cancer a UCSD (NCI P30CA23100), e dal Ben e Catherine Ivy Foundation, la Fondazione Famiglia Ziering in memoria di Sigi Ziering, e la Fondazione Sontag.

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