Un nuovo modo di costruire Bone

Aprile 18, 2016 Admin Salute 0 1
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Howard Hughes Medical Institute (HHMI) ricercatori della Stanford University hanno scoperto che possono aumentare la massa ossea nei topi modificando la forma di una proteina regolatrice.

HHMI investigatore Gerald Crabtree e HHMI predoctoral compagno rapporto Monte Winslow che leggero aumento l'attività di una proteina chiamata NFATc1 provoca enorme accumulo osseo, suggerendo che NFATc1 o altre proteine ​​che regolano la sua attività renderà buoni obiettivi per i farmaci per il trattamento dell'osteoporosi. Essi riferiscono le loro scoperte in uno studio pubblicato nel 6 giugno 2006, il rilascio di Developmental Cell.

Nei vertebrati, osso è costantemente formata ed essendo suddiviso per tutta la vita. Cellule chiamate osteoclasti degradano continuamente l'osso, mentre cellule chiamate osteoblasti rifornirlo.




"Idealmente, essi sono perfettamente bilanciati", ha detto Crabtree, autore senior dello studio. "Nel corso di una vita, se tutto va bene, ci manteniamo massa ossea quasi esattamente identico." Tuttavia, se il saldo è sconvolto, e più osso viene distrutta di formati, risultati osteoporosi, aumentando il rischio di fratture.

Il nuovo studio è nata dalla curiosità dei ricercatori per le notizie che i pazienti che sono stati trattati con il farmaco ciclosporina, spesso dato per sopprimere il sistema immunitario prima di trapianti di organi-tendono a perdere massa ossea. I pazienti sono stati anche ad aumentato rischio di fratture ossee, detto il primo autore Winslow, che ha condotto lo studio come un compagno predoctoral HHMI nel laboratorio di Crabtree. Winslow sta lavorando come borsista post-dottorato nel laboratorio di HHMI investigatore Tyler Jacks presso il Massachusetts Institute of Technology.

Ciclosporina inibisce un complesso proteina di segnalazione nota come calcineurina, che modifica chimicamente la famiglia NFATc di proteine. Questa modifica cambia la sua forma. Con la nuova forma, NFATc può muoversi nel nucleo della cellula, dove può innescare l'attivazione di molti geni. Anche se inizialmente dimostrato di regolare la funzione delle cellule immunitarie, NFATc funziona anche in altre cellule di regolare lo sviluppo del cuore, formazione dei vasi sanguigni, sviluppo neurale e la funzione, e lo sviluppo muscolare. La sua funzione sembra dipendere il tempo e il luogo della sua attivazione, come una chiave contestuale su un computer. In ossea, è NFATc1 che sembra particolarmente importante.

Dal momento che le persone con calcineurina soppressa/NFATc esperienza attività perdita di tessuto osseo, Winslow, Crabtree, ei loro colleghi voluto vedere se questo percorso sarebbe importante per lo sviluppo delle ossa e la funzione pure. Hanno studiato topi mutanti in cui il NFATc1 in osteoblasti era stato modificato in modo da poter passare più facilmente al nucleo e diventare un po 'più attivo del solito.

I topi con l'iperattivo NFATc nelle loro osteoblasti ha avuto un immenso aumento della massa ossea rispetto ai topi normali, suggerendo che l'equilibrio tra la formazione delle ossa e la ripartizione era capovolto.

Quando i ricercatori hanno esaminato le cellule in questi topi, hanno scoperto che up-regolazione NFATc segnalazione in osteoblasti aumentato il numero di entrambi i tipi di cellule ossee. "Era chiaro che l'aumento dell'attività NFATc in osteoblasti influenzato sia osteoblasti e osteoclasti," ha dichiarato Winslow.

I ricercatori hanno scoperto che i topi con una maggiore attività NFATc nelle loro osteoblasti avevano molti di più di queste cellule ossee, che spiegavano l'aumento della massa ossea. Hanno anche trovato una possibile spiegazione del perché ci sono stati più osteoclasti-ossa distruggendo. Osteoblasti con iperattivo NFATc espresso livelli più elevati di proteine ​​infiammatorie chiamate chemochine, che promuovono lo sviluppo degli osteoclasti.

"Osteoblasti producono fattori che reclutano i progenitori di osteoclasti, e così quando i numeri osteoblasti salgono, i numeri degli osteoclasti salire", ha detto Crabtree. Questo legame tra i numeri di osteoblasti e osteoclasti spiega in parte come i due tipi di cellule normalmente rimanere equilibrata negli animali, ha aggiunto.

I topi con anormalmente attivo NFATc probabilmente sviluppare tanto la massa ossea perché questo delicato equilibrio tra osteoblasti e osteoclasti è stato alterato, Crabtree suggerito. Nei topi mutanti, "c'è anche un enorme aumento di osteoclasti, ma non hanno mai recuperare il ritardo", ha detto. "L'equilibrio è stato capovolto."

Questo squilibrio tra la formazione delle ossa e la degradazione potrebbe potenzialmente essere ricreato da trattamenti farmacologici per l'osteoporosi, Crabtree ha detto. Molto poco NFATc1 deve essere attivata per costruire osso extra, Winslow ha osservato, il che significa che potrebbe essere possibile up-regolare la calcineurina/NFATc percorso per promuovere la formazione ossea senza disturbare altri apparati che utilizzano questo stesso percorso.

"I risultati sono stati drammatici, ma l'alterazione molecolare è molto, molto minimale,", ha detto Crabtree. NFATc1 nei topi che hanno sviluppato massa ossea extra era solo il 10 per cento in più attiva di quanto lo sia in topi normali.

I ricercatori stanno attualmente analizzando librerie chimiche per le piccole molecole che potrebbero aumentare NFATc appena sufficiente per promuovere la formazione ossea nelle persone con osteoporosi, senza causare effetti collaterali indesiderati. "Se si potesse trovare una piccola molecola che potrebbe capovolgere il 10 per cento del NFATc esistente in forma attiva," ha detto Crabtree, "si potrebbe favorire la formazione di osteoblasti e rendere le ossa più forti."

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