Un origine delle cellule staminali del cancro della pelle e le radici genetiche di malignità smascherati

Aprile 20, 2016 Admin Salute 0 8
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Una costellazione di diverse popolazioni di cellule staminali all'interno del nostro aiuto pelle di far fronte con la normale usura. Con la costante proliferazione, le cellule staminali consentono pelle a ricostituire stesso, permettendo ogni cella per essere sostituito con uno nuovo una volta al mese. Ma il normale ciclo di divisione e di morte in uno o più di questi tipi di cellule staminali a volte può essere deragliato da contrattempi genetiche. Tali eventi sono ritenuti generare carcinomi e altri tumori della pelle mortali, che sono tumori per lo più frequentemente diagnosticati negli Stati Uniti.

I ricercatori del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) guidato dal Professore Associato Alea A. Mills, Ph.D., hanno ormai smascherato un origine di cellule staminali a lungo cercato di carcinoma e identificato le lesioni genetiche che si verificano all'interno di queste cellule che li spingono a malignità. Il suo team ha scoperto che una maggiore attività di un potente oncogene chiamato Ras combinati con attività eccessivamente esuberante di una proteina chiamata ΔNp63α, stimola la popolazione di cellule staminali della pelle che producono la cheratina 15 - una delle molte proteine ​​di cheratina trovato nella pelle - promuovere carcinoma sviluppo.

Questi risultati sembrano in linea il 4 febbraio nella rivista Cell Stem Cell.




Quando le cellule della pelle o in qualsiasi altro luogo, nel senso corpo una minaccia potenzialmente cancerogeno, come un oncogene attivato come Ras - che accelera la divisione cellulare - le cellule affrontare sbattendo sui freni per innescare un processo chiamato senescenza. Si tratta di un meccanismo di tumore soppressiva che blocca la divisione cellulare, mentre le cellule che permettono di rimanere metabolicamente attiva.

"Purtroppo ci sono una serie di eventi genetici che possono bypassare la senescenza e spingere una cella lungo la strada verso il cancro", dice Mills. La perdita di un gene chiamato p53, un potente soppressore del tumore, in cellule senescenti è uno di questi eventi.

Il gruppo di Mills si è a lungo concentrata su p63 gene sorella di p53, che ha scoperto durante i suoi anni di post-dottorato. Come Mills ha trovato successivamente, topi adulti che mancano età p63 veloce, implicando questo gene nei processi legati all'invecchiamento. Come gli altri geni della sua famiglia, p63 ha la capacità di produrre diverse versioni della proteina o isoforme. Ciascuno dei sei isoforme p63 è prevalente in diversi tessuti e svolge funzioni diverse.

Nella pelle, per esempio, isoforme TAp63 vengono soprattutto negli strati interni noti come il derma, dove si proteggono contro la formazione di tumori noti come sarcomi. L'isoforma ΔNp63α, invece, si trova all'interno delle cellule staminali degli strati esterni della pelle - l'epidermide - dove è indispensabile per la proliferazione di cellule necessario per la ricarica della pelle.

ΔNp63α ha acquisito notorietà negli ultimi anni perché è stato trovato per essere presenti a livelli molto elevati in alcuni tipi di cancro umano, carcinoma a cellule squamose particolare, ma è assente in altri tipi di tumori, quali sarcomi. "Questo isoforma p63 è stato molto perplessi", commenta Mills.

"Era ben noto che l'attivazione di Ras spinge le cellule in senescenza, ma abbiamo trovato che, come lo fa, che stermina i livelli di ΔNp63α. Allora ci siamo chiesti che cosa accadrebbe se, invece, ci sono stati livelli eccessivi di ΔNp63α- una situazione simile a quella osservata nella clinica nei carcinomi umani. "

ΔNp63α cancella senescenza oncogene indotta

Squadra Mills 'esaminato tale questione in cellule coltivate - cellule che hanno preparato dalla pelle mouse e propagate in laboratorio - nonché nei topi viventi. Quando sono state fatte anche le cellule in coltura in cui l'oncogene Ras è stato acceso per la produzione di alti livelli di ΔNp63α, le cellule superato senescenza e ha iniziato dividendo. Il trapianto di queste cellule dal laboratorio piatto per la pelle di topi vivi ha causato la formazione di carcinoma robusto.

Per verificare il ruolo cancerogeno di ΔNp63α in vivo, gli scienziati hanno indotto mutazioni Ras nei topi vivere dipingendo la loro pelle con un composto cancerogeno chiamato DMBA. I topi presto sviluppati papillomi - innocui, lesioni pre-maligne che assomigliano verruche. Le cellule all'interno di queste lesioni sono state disposte in due zone: uno strato di proliferante, cellule sane; e una regione di cellule senescenti che forma quando le mutazioni Ras accumulati e causato livelli di ΔNp63α per essere guidato verso il basso.

Ma alla fine, i livelli di ΔNp63α stati rimpolpavano in cellule all'interno della zona senescente, e come risultato, hanno fornito un modo per sfuggire senescenza. Armati con ampio ΔNp63α, queste cellule divise rampantly, erodendo la zona senescente e girando lesioni che una volta erano innocui in carcinomi maligni.

Anche se la ragione per l'eventuale aumento dei livelli ΔNp63α nelle cellule senescenti rimane sconosciuto, il team è stato in grado di chiarire la base meccanicistica di bypass ΔNp63α-triggered di senescenza. Il colpevole è una proteina chiamata LSH, che è noto per regolare l'attività genica controllando il modo in cui il DNA della cellula è confezionato.

"Sembra che sia ΔNp63α unshackling cella da senescenza girando sciolto LSH, che a sua volta pone le basi per la progressione del tumore", spiega Mills. "I nostri esperimenti spiegano perché ΔNp63α e LSH sono entrambi presenti a livelli più alti di carcinomi umani."

ΔNp63α mantiene la cheratina popolazione cellulare 15-positivo staminali

"Un indizio per il suo potenziale cancerogeno era che quando ΔNp63α stato acceso nel contesto di Ras attivate, le cellule hanno assunto caratteristiche 'staminali come", che è stato particolarmente interessante perché questo non succede quando senescenza viene bypassato con altri mezzi quali p53 esaurimento ", secondo Bill Keyes, Ph.D, ex postdoc nel laboratorio di Mills, che è il primo autore di questo lavoro e che ora ha il suo gruppo di ricerca presso il Centro di regolazione genomica di Barcellona.

Facendo seguito a questo link di cellule staminali utilizzando cellule dalla pelle di topi viventi che erano stati progettati per avere le loro diverse popolazioni di cellule staminali della pelle con il tag diversi colori fluorescenti, Keyes ha scoperto che l'espressione combinata di attivazione Ras e ΔNp63α innescato proliferazione anomala delle cellule staminali popolazione che produce la proteina cheratina 15, mentre non interessano altre popolazioni di cellule staminali.

"L'effetto netto è di mantenere questa popolazione di cellule staminali epiteliali in un periodo di tempo più lungo," dice Mills. "Questo suggerisce che, quando presente ad alti livelli, ΔNp63α equipaggia queste cellule con caratteristiche di cellule staminali simili, dando loro il tempo di trasformarsi in cellule cancerose."

ΔNp63α è già utilizzato come marker patologico nella clinica di distinguere tra i sottotipi di cancro. "Questo studio aggiunge una nuova dimensione a ciò che sappiamo sul ruolo di p63 in funzione delle cellule staminali e il contributo delle sue varie isoforme di cancro", spiega Mills. "Si aggiunge anche una nuova visione per il ruolo delle cellule staminali del cancro, dimostrando che quando progenitori più maturi o cellule impegnate accumulano lesioni genetiche che li rendono più simili a staminali, tendono a promuovere il cancro."

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