Una delle principali cause di perdita di memoria correlata all'età identificati: potenzialmente reversibile

Aprile 22, 2016 Admin Salute 0 2
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I risultati sono stati pubblicati oggi nell'edizione online di Science Translational Medicine.

"Il nostro studio fornisce prove convincenti che la perdita di memoria legata all'età è una sindrome a sé stante, a parte il morbo di Alzheimer. Oltre alle implicazioni per lo studio, la diagnosi e il trattamento dei disturbi della memoria, questi risultati hanno conseguenze per la salute pubblica", ha detto Dr. Kandel, che è docente universitario e Kavli Professore di Brain Science, co-direttore di Mortimer B. Zuckerman Mente Brain Institute Behavior della Columbia, direttore dell'Istituto Kavli for Brain Science, e ricercatore senior, Howard Hughes Medical Institute, a CUMC. Dr. Kandel ha ricevuto una quota del premio 2000 Nobel per la Medicina per le sue scoperte relative alla base molecolare della memoria.

L'ippocampo, una regione del cervello che è costituito da diverse sottoregioni interconnesse, ciascuna con una popolazione neurone distinta, gioca un ruolo fondamentale nella memoria. Studi hanno dimostrato che il morbo di Alzheimer ostacola memoria dapprima agisce sulla corteccia entorinale (CE), una regione del cervello che fornisce le principali vie di ingresso per l'ippocampo. Inizialmente si pensava che la perdita di memoria legata all'età è una manifestazione precoce del morbo di Alzheimer, ma crescente evidenza suggerisce che si tratta di un processo distinto che colpisce il giro dentato (DG), una subregione dell'ippocampo che riceve in ingresso diretto dalla CE.




"Fino ad ora, però, nessuno è stato in grado di identificare i difetti molecolari coinvolti nella perdita di memoria correlata all'età negli esseri umani", ha detto il co-autore anziano Scott A. Piccolo, MD, il Boris e Rose Katz Professore Ordinario di Neurologia e direttore del Research Center di Alzheimer a CUMC.

L'attuale studio è stato progettato per cercare le prove più diretta che la perdita di memoria legata all'età differisce dal morbo di Alzheimer. I ricercatori hanno iniziato eseguendo microarray (espressione genica) analisi delle cellule del cervello post-mortem della DG di otto persone, di età compresa tra 33-88, i quali erano liberi di malattia del cervello. Il team ha anche analizzato le cellule dal loro CE, che serviva come controlli dal momento che la struttura del cervello è influenzato da invecchiamento. Le analisi identificato 17 geni candidati che potrebbero essere collegati all'invecchiamento della DG. Le variazioni più significative si sono verificate in un gene chiamato RbAp48, la cui espressione diminuita costantemente con l'invecchiamento attraverso le materie di studio.

Per determinare se RbAp48 svolge un ruolo attivo nella perdita di memoria legata all'età, i ricercatori hanno rivolto agli studi del mouse. "La prima domanda era se RbAp48is inibiti in topi anziani," ha detto l'autore Elias Pavlopoulos, PhD, scienziato di ricerca associato di neuroscienze presso CUMC. "E in effetti, che si è rivelato essere il caso - c'è stata una riduzione di proteine ​​RbAp48 nella DG."

Quando i ricercatori geneticamente inibito RbAp48 nel cervello dei topi giovani e sani, hanno trovato la stessa perdita di memoria, come in topi anziani, come misurato dal riconoscimento di oggetti nuovi e test di memoria labirinto d'acqua. Quando RbAp48inhibition è stato spento, la memoria dei topi è tornato alla normalità.

I ricercatori hanno anche fatto funzionali MRI (fMRI) studi di topi con inibito RbAp48 e trovato un effetto selettivo nella DG, simile a quello osservato negli studi fMRI di topi anziani, scimmie e gli esseri umani. Questo effetto di inibizione RbAp48 sulla DG stata accompagnata da difetti nei meccanismi molecolari simili a quelli trovati in topi anziani. Il profilo fMRI e difetti meccanicistici dei topi con inibito RbAp48 tornati alla normalità quando l'inibizione è stata spenta.

In un altro esperimento, i ricercatori hanno utilizzato il trasferimento genico virale e aumento RbAp48expression inthe DG di topi anziani. "Siamo rimasti stupiti che non solo questo migliorare le prestazioni del mouse sui test di memoria, ma la loro performance è stata paragonabile a quella dei topi giovani", ha detto il dottor Pavlopoulos.

"Il fatto che siamo stati in grado di invertire la perdita di memoria legata all'età nei topi è molto incoraggiante", ha detto il dottor Kandel. "Naturalmente, è possibile che altre variazioni di DG contribuiscono a questa forma di perdita di memoria. Ma almeno, dimostra che questa proteina è un fattore importante, e parla al fatto che la perdita di memoria correlata all'età è dovuto ad un cambiamento funzionale in neuroni di qualche tipo. A differenza di Alzheimer, non vi è alcuna perdita significativa di neuroni ".

Infine, i dati dello studio suggeriscono che la proteina RbAp48 media i suoi effetti, almeno in parte, attraverso la via PKA-CREB1-CBP, che la squadra aveva trovato in precedenti studi per essere importante per la perdita di memoria legata all'età nel topo. Secondo i ricercatori, RbAp48 e la via PKA-CREB1-CBP sono obiettivi validi per l'intervento terapeutico. Gli agenti che migliorano questo percorso sono già dimostrato di migliorare legate all'età ippocampale disfunzioni nei roditori.

"Se questi composti funzionano nell'uomo non è noto", ha detto il dottor Small. "Ma il punto più ampio è quello di sviluppare interventi efficaci, bisogna prima trovare il bersaglio giusto. Ora abbiamo un buon obiettivo, e con il mouse che abbiamo sviluppato, abbiamo un modo per schermo terapie che potrebbero essere efficaci, essere essi farmaceutici, nutraceutici, o esercizi fisici e cognitivi ".

"C'è stato un sacco di handwringing sui fallimenti delle sperimentazioni di farmaci basati su risultati di modelli murini di Alzheimer", ha detto il dottor Small. "Ma questo è diverso. Morbo di Alzheimer si verifica in natura nel topo. Qui, abbiamo causato la perdita di memoria legata all'età nel topo, e abbiamo dimostrato di essere rilevante per l'invecchiamento umano."

Il documento è intitolato, "un meccanismo molecolare per Age-Related perdita di memoria:. Il Histone Binding Protein RbAp48" Gli altri partecipanti sono Sidonie Jones, Stylianos Kosmidis, Maggie chiudere, Carla Kim, e Olga Kovalerchik, il tutto a CUMC.

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