Una migliore trapianto di midollo osseo: Prevenire la malattia graft-versus-host

Maggio 15, 2016 Admin Salute 0 8
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Trapianto di midollo osseo è un trattamento fondamentale per i pazienti con leucemia, linfoma, mieloma multiplo e altre malattie del sangue.

Ricercatori dell'Università di Michigan hanno scoperto che inibendo una via di segnalazione in alcune delle cellule trapiantate potrebbe prevenire più gravi possibili complicanze della procedura, un conflitto tra le cellule trapiantate e il tessuto del ricevente chiamata malattia graft-versus-host.

In un documento programmato per essere pubblicato online sul Journal of Clinical Investigation il 1 ° marzo, il dottor Ivan Maillard, un membro di facoltà al Life Sciences UM Institute, spiega come un percorso di comunicazione cellula-cellula conosciuto come Notch gioca un critico ruolo nella malattia graft-versus-host e dettagli come anticorpi inibitori specifici elementi del pathway Notch può impedire graft-versus-host disease nei topi - senza gravi effetti collaterali e senza compromettere in modo sostanziale la capacità di lotta contro il cancro delle cellule trapiantate.




Dopo trapianto di midollo osseo, le cellule staminali del donatore sostituire cellule staminali impoverito o disfunzionali del paziente. Una volta stabilita nel paziente, le cellule donatrici cominciano a fare globuli rossi e bianchi sani. Allo stesso tempo, donatori cellule immunitarie chiamate cellule T possono riconoscere e distruggere le cellule tumorali nel paziente, che è il principale effetto benefico della procedura in pazienti affetti da cancro.

Tuttavia, nella malattia graft-versus-host, i linfociti T del donatore riconoscono anche i tessuti normali del destinatario come straniero e cominciano ad attaccare organi come l'intestino, il fegato, i polmoni e la pelle.

"Questo può portare a danni pericolo di vita grave", ha detto Maillard.

I metodi convenzionali per prevenire la malattia includono la rimozione di cellule T da trapianto donatore e trattare il paziente con farmaci immunosoppressivi globali.

"Purtroppo, questo funziona solo in una frazione di casi e diminuisce anche la capacità delle cellule immunitarie del donatore di riconoscere e distruggere le cellule tumorali del paziente", ha detto Maillard. "Quindi c'è la necessità di un diverso tipo di intervento per prevenire la malattia graft-versus-host, senza compromettere gli effetti anti-cancro del trapianto."

L'inibizione di un percorso di segnalazione chiamato Notch potrebbe essere un nuovo intervento che impedisce la malattia. Il laboratorio Maillard ha studiato Notch causa delle sue numerose funzioni nel sangue e sviluppo dei linfociti, così come in certi tipi di cancro. Lo studio si basa su una nuova funzione di Notch che è stato scoperto nella regolazione delle risposte delle cellule T dopo il trapianto di midollo osseo.

Dopo scoprendo che una delle funzioni di Notch è di regolare la risposta delle cellule T che causa la malattia graft-versus-host, i ricercatori hanno sperimentato con il blocco del segnale di Notch nei topi per evitare la complicazione. Ma Notch inibendo in tutto il corpo ha significativi effetti collaterali, soprattutto a livello intestinale.

"Questo suggerisce che l'inibizione globale di tutti i segnali Notch non sarebbe sicuro dopo il trapianto di midollo osseo", ha detto Maillard.

I ricercatori ingrandite in una più stretta. Segnali Notch sono mediati dall'interazione tra cinque ligandi e quattro recettori sulle membrane cellulari.

"Poiché molti recettori e ligandi sono stati descritti negli esseri umani e topi, in linea di principio potrebbe essere molto complessa e altamente ridondante", detto Maillard. "Ma siamo stati in grado di identificare due leganti e due recettori che rappresentano tutti gli effetti di Notch in GVHD, con un ruolo dominante per un solo paio ligando-recettore."

Quel paio ligando-recettore è diventato il bersaglio per l'inibizione. Maillard ha collaborato con la società di biotecnologie Genentech, un membro del gruppo Roche, che aveva sviluppato anticorpi per bloccare singoli ligandi Notch e recettori. Quando i ricercatori hanno usato anticorpi per inibire i ligandi di destinazione Notch, i topi avevano nessuno degli effetti collaterali gastrointestinali che è venuto con l'inibizione globale di Notch. E loro non hanno sviluppato la malattia del trapianto contro l'ospite.

"È importante sottolineare che il blocco Notch non ha impedito le cellule T del donatore di essere efficace nel riconoscere e distruggere le cellule tumorali, che è l'obiettivo finale del trapianto di midollo osseo in pazienti umani", ha detto Maillard.

E il trattamento è stato necessario solo a breve termine, anche se i suoi effetti benefici erano di lunga durata.

"Questo suggerisce che vi è un impulso di segnalazione Notch nelle cellule immunitarie subito dopo il trapianto che presenta una finestra di tempo di intervento," detto Maillard. "Se siamo in grado di bloccare tale impulso, potremmo indurre benefici a lungo termine, senza dover bloccare Notch permanente."

Gli effetti di Notch blocco potrebbero essere ricondotti a una diminuzione dell'infiammazione e una maggiore espansione di un particolare tipo di cellule T, chiamate cellule T regolatorie, che sopprime la malattia graft-versus-host, ha detto.

"Questi risultati aprono prospettive per lo studio di inibizione Notch nel trattamento dei disturbi cellulo-mediata T compreso graft-versus-host disease in pazienti", ha detto Maillard. "Un passo successivo sarà quello di definire l'approccio e il calendario di inibizione più probabilità di successo nei pazienti."

Il laboratorio Maillard sta anche esaminando i meccanismi di azione Notch nelle cellule T e se Notch svolge anche un ruolo importante in altri disturbi del sistema immunitario delle cellule T-mediate, come la sclerosi multipla e altre malattie autoimmuni.

Maillard è un professore assistente di ricerca in Life Sciences Institute, dove si trova il suo laboratorio e tutta la sua ricerca è condotta. Egli è anche un assistente professore e la Divisione di Ematologia-Oncologia presso l'UM Medical School e un medico presso l'UM Comprehensive Cancer Center.

Co-autori dello studio presso l'Università del Michigan erano Ivy Tran, Ann Friedman e Gloria Shan dal Life Sciences Institute; Alexis Carulli, Pavan Reddy e Linda Samuelson dalla Scuola di Medicina; Christen Ebens e Vedran Radojcic dal Life Sciences Institute e Medical School; Ashley Sandy dal Life Sciences Institute e il Corso di Laurea di Immunologia; e Jooho Chung dal Life Sciences Institute, il corso di laurea in Biologia Cellulare e Molecolare e la Scuola Medica.

Co-autori di Genentech erano Christian Siebel e Amy Shelton del Dipartimento di Biologia Molecolare e Minhong Yan del Dipartimento di Biologia dei tumori e Angiogenesi. Thomas Gridley dal Maine Medical Research Institute è stato anche co-autore.

Il supporto per la ricerca è stato fornito da un Damon Runyon-Rachleff Innovation Award della Società Americana di Ematologia, e il National Institutes of Health.

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