Una struttura RNA insolito nel virus SARS offre una destinazione promettente

Maggio 5, 2016 Admin Salute 0 3
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La ricerca sul genoma del virus che causa la sindrome respiratoria acuta grave (SARS) ha rivelato una struttura molecolare insolito che sembra un bersaglio promettente per i farmaci antivirali. Un team di scienziati dell'Università della California, a Santa Cruz, ha determinato la forma tridimensionale di questa struttura, un segmento intricato contorto e piegato di RNA. I loro risultati suggeriscono che può aiutare il virus dirottare i macchinari di proteine ​​costruzione di cellule infette.

Il virus SARS è un tipo di virus RNA, il che significa che il suo materiale genetico è RNA piuttosto che il DNA più familiare trovato nei cromosomi di tutto, dai batteri all'uomo. Tutti i virus a RNA sono relativamente elevati tassi di mutazione, rendendo i loro genomi altamente variabile. In HIV, per esempio, questo alto tasso di mutazione contribuisce alla rapida comparsa di ceppi farmaco-resistenti del virus. In SARS e virus correlati, tuttavia, un segmento del genoma RNA - noto come RNA S2M - rimane praticamente invariato.

"Perché l'evoluzione virale non è stata in grado di interferire con questa sequenza, è chiaro che deve essere di vitale importanza per i virus che hanno, ma nessuno sa esattamente quale sia la sua funzione", ha detto William Scott, professore associato di chimica e biochimica all'Università di Santa Cruz.




Laboratorio di Scott utilizzata la tecnica della cristallografia a raggi x per risolvere la struttura di questo elemento RNA con risoluzione quasi atomica, rivelando dove si trova ogni una delle molte migliaia di atomi che compongono la struttura. I risultati hanno mostrato diverse caratteristiche uniche e interessanti della RNA S2M, tra una piega distintivo che sembra essere in grado di legarsi a determinate proteine ​​coinvolte nella regolazione della sintesi proteica nelle cellule.

"La struttura ci dà forti indicazioni circa la funzione, perché forma una piega che è stato implicato in associazione una certa classe di proteine", ha detto Scott. "La struttura si offre anche un punto di partenza per la progettazione di farmaci antivirali che possono legarsi a questo RNA e impedirgli di fare qualunque cosa è che è di vitale importanza per il ciclo di vita del virus."

I ricercatori UCSC pubblicano i loro risultati sulla rivista PLoS Biology (www.plosbiology.org, Volume 3, Issue 1). Il primo autore del documento è Michael Robertson, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Scott. Robertson e Scott purificati grandi quantità di RNA S2M, cristallizzato che, bombardati i cristalli con raggi X, e determinato la struttura del modello risultante di dispersione x-ray.

Gli altri coautori, oltre a Scott, sono Manuel Ares, professore di molecolare, cellulare e biologia dello sviluppo e un Howard Hughes Medical Institute (HHMI) professore; Haller Igel, un socio di ricerca in laboratorio Ares; David Haussler, professore di ingegneria biomolecolare e di un investigatore HHMI; e Robert Baertsch, uno studente laureato che lavora con Haussler.

Tutti gli autori sono affiliati con il Centro di UCSC di biologia molecolare di RNA. Le forti connessioni interdisciplinari all'interno del centro RNA erano una chiave per rendere il progetto possibile, Scott ha detto. L'indagine ha riunito esperti di bioinformatica Baertsch e Haussler, che ha eseguito l'analisi di sequenza computazionale dei genomi di SARS e di virus collegati; biologi molecolari Igel e Ares, che ha clonato e caratterizzato chimicamente l'RNA S2M; e gli esperti RNA cristallografia Robertson e Scott.

"E 'vero che le scoperte entusiasmanti sono spesso effettuate in corrispondenza delle interfacce tra discipline, ma è raro che si vede accadere in maniera così vivida. Questo è un grande esempio di scienza interdisciplinare al lavoro", ha dichiarato Harry Noller, Sinsheimer Professore di Biologia Molecolare a UCSC e direttore del centro di RNA.

Diversi tipi di RNA effettuano una varietà di attività critiche in tutte le cellule viventi. RNA messaggero è l'intermediario che trasporta le informazioni genetiche dal DNA nei cromosomi delle fabbriche di proteine ​​cellulari, chiamati ribosomi, dove l'informazione genetica viene tradotto in proteine. I ribosomi stessi sono prodotte in prevalenza di RNA ribosomiale.

La SARS S2M RNA è in una sezione non tradotto ad una estremità di ciascuno degli RNA messaggero che dirigono la produzione di proteine ​​virali in cellule infettate.

"Si appende alla coda del RNA messaggero come una piccola manopola molecolare", ha detto Noller.

Noller, un esperto del ribosoma, notato che un forte, 90 gradi piegato nella struttura S2M RNA è simile ad una parte del ribosoma. "Può essere solo una somiglianza superficiale, ma spesso non vedere questo tipo di angolo retto piega in RNA", ha detto Noller.

Questa parte del ribosoma e le proteine ​​che si legano ad essa sono coinvolti nella regolazione della sintesi proteica, leader Scott ei suoi coautori di ipotizzare che l'RNA S2M, imitando il sito di legame ribosomiale, può servire a dirottare proteine ​​di sintesi della cellula ospite macchinari per uso dal virus. Questa ipotesi dovrà essere testato da ulteriori studi, che sono già in corso nel laboratorio di Ares.

"La funzione precisa è qualcosa che stanno andando a capire, non c'è che dire, ed è destinato ad essere qualcosa di grande importanza", ha detto Noller. "Quando si vede tutta una classe di virus che hanno questo elemento strutturale assolutamente conservata, ti dice che c'è qualcosa di veramente interessante succedendo qui."

Le analisi della sequenza da Haussler e Baertsch scoperto che i virus in due famiglie - coronavirus (tra cui il virus della SARS) e astrovirus - condividono l'elemento S2M. Circa il 75 per cento di questa sequenza è assolutamente invariante tra le specie virali. Inoltre, l'analisi di 38 diverse varianti di SARS ha trovato assolutamente alcuna variazione nella sequenza S2M.

Altri scienziati avevano già notato questo elemento altamente conservato in astrovirus e pochi altri virus, e avevano dato il nome S2M. Ma nessuno aveva idea di cosa l'S2M RNA fa questo spiegherebbe il motivo per cui è così altamente conservata, Haussler ha detto.

Secondo Scott, l'indagine della squadra UCSC rappresenta un nuovo approccio nel settore noto come genomica strutturale. Un approccio più comune in genomica strutturale è quello di determinare la forma tridimensionale di una nuova proteina e confrontarlo con le forme di proteine ​​con funzione nota per trovare indizi per la funzione della proteina sconosciuta.

"Abbiamo preso la metodologia della genomica strutturale convenzionale ed esteso per investigare la struttura del genoma RNA in sé", ha detto Scott.

In definitiva, questa ricerca potrebbe portare allo sviluppo di farmaci antivirali che legano all'RNA S2M e impedirgli di svolgere la sua funzione. Tali farmaci potrebbero essere efficaci contro una serie di coronavirus e astrovirus. Mentre il virus della SARS è il più mortale di questi, altri coronavirus sono comuni cause di infezioni respiratorie negli esseri umani e altri animali. Anche se nessuno degli altri coronavirus umani hanno la RNA S2M, alcuni importanti patogeni animali fare e sarebbe suscettibile di un farmaco che gli obiettivi S2M.

Astrovirus, nel frattempo, sono una delle principali cause di infezioni gastrointestinali, secondo solo a rotavirus come causa di diarrea infantile. Nei paesi in via di sviluppo, la diarrea è una delle principali cause di morte nei bambini. Un farmaco che blocca S2M potrebbe aiutare ad alleviare questa sofferenza, oltre a fornire un ulteriore strumento nella lotta contro la SARS.

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