Una volta che si sospetta proteina presente promuovere la riparazione del DNA, prevenire il cancro

Marzo 21, 2016 Admin Salute 0 3
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Un abbondante proteina cromosomica che si lega al DNA danneggiato previene lo sviluppo del cancro, migliorando la riparazione del DNA, i ricercatori presso La relazione on-line dell'Università del Texas MD Anderson Cancer Center negli Atti della National Academies of Science 21 Luglio 2008.

La proteina, HMGB1, è stato precedentemente ipotizzato per bloccare la riparazione del DNA, autore senior Karen Vasquez, Ph.D., professore associato presso il Dipartimento di carcinogenesi del MD Anderson presso il Parco della Scienza - Divisione Ricerca in Smithville, Texas.

Identificazione e riparazione dei danni al DNA è la prima linea di difesa contro la nascita e la riproduzione delle cellule mutanti che causano il cancro e altre malattie.




Individuare il ruolo di HMGB1 in riparazione solleva una questione fondamentale su farmaci in fase di sviluppo per bloccare la proteina, Vasquez ha detto. La proteina svolge un ruolo nel processo infiammatorio, quindi è preso di mira in farmaci in fase di sviluppo per l'artrite reumatoide e la sepsi.

"La terapia artrite coinvolge il trattamento a lungo termine", ha detto Vasquez. "I nostri risultati suggeriscono che riducono questa proteina può lasciare i pazienti più vulnerabili a sviluppare il cancro."

A lungo nota per collegare a siti di DNA danneggiato, la proteina era sospettato di prevenire riparazione. "Non aveva senso per noi, perché HMGB1 è una proteina cromosomica che è così abbondante che sarebbe difficile immaginare la riparazione delle cellule accade a tutti, se così fosse,", ha detto Vasquez.

In una serie di esperimenti riportati nel documento, Vasquez e primo autore Sabine Lange, un dottorando presso la Scuola di Dottorato di Scienze Biomediche, monitorato l'impatto della proteina su tutte e tre le fasi del restauro del DNA: l'accesso al danno, la riparazione e riconfezionamento dell'originale la struttura, una combinazione di DNA e proteine ​​istoniche chiamata cromatina.

In primo luogo, hanno eliminato il mouse gene cellule embrionali e le cellule quindi esposti a due tipi di agenti che danneggiano il DNA. Uno era la luce UV, l'altro un chemioterapico chiamato psoralen che è attivato da esposizione alla più scura, luce bassa frequenza noto come UVA. In entrambi i casi, le cellule sopravvissute ad un tasso ripidamente basso dopo danno al DNA che ha cellule normali.

Successivo hanno esposto le cellule knockout HMGB1 e cellule normali psoraleni e valutare il tasso di mutazione genetica. Le cellule knockout avevano una frequenza di mutazione più del doppio di quello delle cellule normali, tuttavia, non vi è stato alcun effetto sui tipi di mutazioni che si sono verificati.

Knock out e le cellule normali sono stati poi esposti a luce UV e subirono la stessa quantità di danni. Tuttavia, quelli con HMGB1 avevano due a tre volte la riparazione come quelli senza. L'evidenza suggerisce che HMGB1 funziona convocando altri fattori di riparazione del DNA al sito danneggiato, Vasquez ha detto.

L'ultimo passo nella riparazione del DNA è chiamato rimodellamento della cromatina. DNA non esiste in una struttura lineare in cromosoma, ma avvolge specializzata proteine ​​istoni. Questa struttura della cromatina permette l'accesso al DNA quando è sciolto, o aperto, e blocca l'accesso quando è più strettamente avvolto. Presenza di HMGB1 determinato un tasso molto più elevato di assemblaggio della cromatina in cellule intatte e UVC-danneggiati.

Lange e Vasquez ipotizzano che HMGB1 si lega normalmente l'ingresso e l'uscita dei nucleosomi DNA, quindi è vicino quando si verifica il danno del DNA. Si lega poi alla piega e il sito danneggiato ad un angolo di 90 gradi, una distorsione che può aiutare i fattori di riparazione del DNA riconoscere e riparare i danni. Dopo la riparazione facilita ristrutturazione della cromatina.

Co-autore con Lange e Vasquez è David Mitchell, Ph.D., professore di carcinogenesi.

La ricerca è stata sostenuta da sovvenzioni dal National Cancer Institute e del National Institute of Environmental Health Sciences, nonché una borsa di studio Legion ausiliaria americana.

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