Utilizzo di pesce per illuminare l'architettura di malattia ereditaria

Giugno 2, 2016 Admin Salute 0 2
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Un gruppo di ricerca guidato da scienziati del Medical Center della Duke University ha sviluppato un modo di guardare simultaneamente gli effetti di 125 mutazioni che si verificano su 14 geni diversi. Hanno usato zebrafish come modello per analizzare la funzione di ogni mutazione conosciuta in una sindrome ereditaria chiamata BBS, sindrome di Bardet-Biedl.

Essere in grado di analizzare le funzioni e le interazioni di tutti mutazioni in una malattia ereditaria complessa potrebbe avere implicazioni per una vasta gamma di disturbi. Lo studio ha rilevato che, mentre le mutazioni in uno di almeno 14 geni sono responsabili della malattia, mutazioni altrove nel genoma possono modificare la gravità e la diversità dei sintomi.

"Il progetto genoma umano e le nuove tecnologie possono aiutare a identificare le mutazioni nel genoma dei pazienti, ma la sfida è come interpretare tale variazione e come usarlo per migliorare la capacità di prevedere ciò che questo significa in relazione al quadro clinico del paziente," ha detto l'autore senior Nicholas Katsanis, Ph.D., Jean e George Brumley Jr., MD, Professore di Biologia dello sviluppo, Professore di Pediatria e di Biologia Cellulare e direttore del Duke Center for Disease modellazione umana. "Il nostro lavoro dimostra che è possibile sviluppare saggi biologici funzionali utilizzando un modello vertebrato che predice se una mutazione ha un ruolo in una malattia complessa, come la sindrome di Bardet-Biedl, che abbiamo studiato."




Lo studio è stato pubblicato online nella settimana del 24 maggio negli Atti della National Academy of Sciences.

BBS è una malattia interessante da utilizzare come modello di studio perché si tratta di una serie di diversi tratti che sono altamente variabili tra i pazienti, ha detto Katsanis, la cui cattedra Dotati è nel neonatale Perinatal Research Institute presso la Duke. Le persone con BBS possono avere retinopatia, l'obesità, ritardo mentale, più che il solito numero di mani e nei piedi, e altri tratti distintivi. BBS è diventato una sorta di cavallo di battaglia per capire la variabilità della malattia negli esseri umani, ha detto.

Contemporaneamente studia tutte le mutazioni in BBS portato ad alcune scoperte importanti. Contrariamente alla credenza popolare scientifica, alcune mutazioni in BBS non solo causano la perdita di funzione di una proteina, che in realtà influenzano i "buoni" altre copie della proteina. Inoltre, i ricercatori hanno visto che un sottoinsieme di versioni che si verificano comunemente di alcuni geni (detti alleli) può essere dannosa per la funzione delle proteine. Gli alleli comuni possono anche interagire con forti, alleli rari per determinare un tratto.

"Ipotizziamo che tali interazioni sono probabilmente diffuse attraverso malattie genetiche", ha detto Katsanis. "In effetti, questo potrebbe aiutare a risolvere un argomento di 100 anni circa comune contro mutazioni rare e come potrebbero essere alla base malattie genetiche umane. Forse non a caso, la risposta è, in un modo dipendente dal contesto."

Katsanis è un esperto mondiale in ciliopathies come BBS, in cui il ciglio primario (protrusione) di cellule è anormale e porta ad una serie di problemi. Circa un bambino su 1.000 nati vivi avrà un ciliopathy, un'incidenza che è nella gamma della sindrome di Down, ha detto Katsanis.

Katsanis ha detto che la complessa architettura di BBS probabilmente non riguardano solo questo disturbo così l'approccio utilizzato da questi ricercatori potrebbe migliorare la comprensione di una grande varietà di caratteristiche umane.

I ricercatori hanno fatto test in vivo nei pesci per sapere se avrebbero sviluppare difetti se avevano mutazioni specifiche e quindi convalidato i loro risultati con i test in vitro su cellule in un piatto di laboratorio per imparare se l'attività aberranti in embrioni di zebrafish potrebbe essere spiegato dal comportamento difettoso in cellule di mammifero.

È importante sottolineare che, confrontando i dati con i precedenti studi clinici, hanno trovato loro strumenti per essere sia altamente sensibile e di alta precisione, correttamente predire l'effetto di mutazioni al 98 percento, con un tasso di falsi positivi inferiore al 10 percento. "Questi numeri sono abbastanza critica, perché significa che siamo in grado di utilizzare questo approccio per interpretare le informazioni in ambito clinico, queste percentuali dovrebbero essere abbastanza buono per applicazione in laboratori clinici," Katsanis detto.

"Un passo successivo è quello di sviluppare strumenti simili a farci valutare varie mutazioni genetiche umane nel contesto delle loro funzioni", ha detto Katsanis. "Genotipo deve avere un valore predittivo o non ci dice molto. Conoscendo tutte le varianti correlati alla malattia in un genoma è solo un punto di partenza, perché il nostro lavoro suggerisce che vi sia la complessità che molti non ancora apprezzare in architettura malattia . "

Altri autori includono Norann Zaghoul, Yangjian Liu, Jantje Gerdes e Carmen Leitch dell'Istituto McKusick-Nathans di Medicina Genetica, Johns Hopkins University School of Medicine a Baltimora; Cecilia Gascue e Jose Badano dell'Institut Pasteur de Montevideo, Montevideo, Uruguay; Yana Bromberg del Dipartimento di Biochimica e Biofisica Molecolare, Columbia University Centro di Biologia Computazionale e Bioinformatica; Jonathan Binkley e Arend Sidow dei Dipartimenti di Genetica e Patologia, Stanford University Medical Center; e Rudolph Leibel della Divisione di Genetica Molecolare e Naomi Berrie Diabetes Center, Columbia University, New York, NY.

Il lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni dal National Institute of Child Health and Human Development, il National Institute of Diabetes e Digestiva e Malattie renali, il maculare Vision Research Foundation, un Visual Training Program Neuroscienze comunione, e la Berrie Foundation Russell.

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