Variazione genetica della sensibilità agli estrogeni può mascherare sistema endocrino

Aprile 4, 2016 Admin Salute 0 16
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Geneticamente diversi ceppi di topi di laboratorio variano notevolmente nella loro sensibilità agli estrogeni, i ricercatori relazione della University of California, Davis, nel 20 agosto della rivista Science.

I risultati di Jimmy Spearow, un genetista riproduttiva, e Marylynn Barkley, un endocrinologo riproduttivo, mettono in discussione la validità degli attuali test di sicurezza di laboratorio-based-animali di sostanze estrogeno-simile e suggeriscono che corredo genetico di un individuo deve essere considerato in caso di prescrizione estrogeni e relativi ormoni per scopi medici.

"L'impiego di animali da laboratorio che geneticamente sono abbastanza resistenti per estrogeni per la valutazione dei possibili effetti riproduttivi di varie sostanze chimiche potrebbe essere fuorviante e può mascherare il nostro apprezzamento per l'esposizione a sostanze chimiche come globale estrogeno-simile minaccia la fauna selvatica, animali domestici e gli esseri umani", ha detto Spearow, un genetista di ricerca in Neurobiologia UC Davis ', Fisiologia e la sezione Behavior.




L'estrogeno è un ormone naturale che viene imitato da altre sostanze chimiche soprannominato "interferenti endocrini" perché sembrano ostacolare la riproduzione dei pesci, la fauna selvatica e di altri mammiferi interferendo con le normali funzioni del sistema endocrino. Tali sostanze sono presenti in alcuni pesticidi, materie plastiche, detersivi ed estrogeni derivati ​​dalle piante.

La US Environmental Protection Agency sta preparando a schermo migliaia di pesticidi e prodotti chimici industriali per diversi effetti di interferenza endocrina. Precedenti studi hanno indicato che estrogeno-simile interferenti endocrini presenti nell'ambiente possono causare diminuzione della conta spermatica, genitali deformi, comportamento di accoppiamento aberranti e la sterilità di fauna selvatica.

Spearow e Barkley, che studiano ormoni riproduttivi utilizzando topi come modello di ricerca, si è interessata al controllo genetico possibile sulla suscettibilità a sistema endocrino dagli estrogeni.

"Molte linee outbred commerciale di animali da laboratorio sono stati allevati per grande disordine e vigore", ha spiegato Spearow. "Come risultato, i maschi da questi ceppi tendono ad avere testicoli grandi e una sensibilità ridotta al meccanismo estrogeno-innescata che temporaneamente 'spegne' il sistema riproduttivo."

Egli teorizzò che il processo di topi e ratti di allevamento che sono geneticamente predisposti per la produzione di grandi cucciolate di prole sarebbe anche provocare negli animali che sono meno sensibili agli estrogeni.

"La nostra preoccupazione era che l'uso di animali da laboratorio selezionato per grande cucciolata in test di prodotto-sicurezza potrebbe sottovalutare il ruolo di tali sostanze estrogeno-simile a interrompere lo sviluppo e la funzione riproduttiva", ha detto.

Per testare questo concetto, Spearow ha deciso di studiare gli effetti di estradiolo - una comune forma di estrogeni si trovano in pesci, anfibi, rettili, uccelli e mammiferi - sui giovani topi maschi di diversi ceppi. Ha esaminato diversi ceppi di topi tra cui: C57BL/6J (B6), i topi che sono ampiamente utilizzati nella produzione di topi geneticamente personalizzato per la ricerca biomedica; Topi C17 che sono stati sviluppati tramite la selezione casuale seguita da consanguineità; S15 topi che sono stati sviluppati dalla selezione per i grandi cucciolate seguiti da consanguineità; e CD-1 nei topi che producono grandi cucciolate e sono frequentemente utilizzate per studi tossicologici e farmacologici.

Quando i topi erano tutti i 22 o 23 giorni di età, i ricercatori chirurgicamente posizionati piccoli tubuli pieni di dosi crescenti di estradiolo sotto la loro pelle. Gli impianti sono stati preparati in modo da rilasciare gradualmente estradiolo.

Quando i topi sono stati 43 giorni di età, i ricercatori controllati per possibili effetti di interferenza endocrina derivanti dalla estradiolo misurando il peso dei testicoli dei topi. Hanno scoperto che il peso del testicolo di topi riceventi, impianti di controllo vuote differivano tra i diversi ceppi di topi.

Ancora più importante, mentre i trattamenti di estradiolo soppressi peso testicolo in tutti i ceppi di topi, ceppi differivano notevolmente nella loro sensibilità al estradiolo. Dei topi trattati, i topi B6 sembravano essere più sensibile, sperimentando una soppressione del 60 per cento del peso del testicolo anche alla dose più bassa di estradiolo. C17 e S15 topi erano quasi sensibile come topi B6 alla soppressione di peso testicoli in risposta al estradiolo. Il CD-1 ceppo di topi, noto per grandi cucciolate, ha mostrato una elevata resistenza agli estrogeni, esibendo solo una soppressione 30 per cento del peso del testicolo anche con dosi più alte di estradiolo.

Testicoli di diversi ceppi di topi sono stati esaminati per vedere se lo sviluppo dello sperma e la produzione è stata influenzata dai trattamenti di estradiolo. Spearow trovato che basse dosi di estradiolo eliminati sviluppo dello sperma sia nel B6 e ceppi C17. Maturazione Sperm in topi CD-1, tuttavia, non è stata inibita da basse dosi di estradiolo e ha mostrato poca o nessuna inibizione in risposta alle più alte dosi di estradiolo. Questo ha fornito ulteriori prove che la altamente prolifico CD-1 ceppo di topi è molto più resistente agli effetti di interferenza endocrina di estrogeni.

"E 'chiaro che il CD-1 è di oltre 16 volte più resistente alla sistema endocrino dagli estrogeni rispetto ai topi di deformazione B6 e C17," ha dichiarato Spearow. "Inoltre, estrapolazione dei dati CD-1 suggerisce che questa linea di topi è circa 100 volte più resistenti di quelle altri ceppi.

"Questo studio e uno studio correlato in ratti potenzialmente spiegano perché dosi di sostanze chimiche estrogeniche conseguente sistema endocrino nei pesci e la fauna selvatica non è riuscito a interrompere lo sviluppo riproduttivo in studi di laboratorio su animali precedenti," ha aggiunto Spearow. "Gli studi endocrino-turbativa di laboratorio su animali fino ad oggi sembrano avere usato linee estrogeno-resistenti di topi e ratti per test di prodotto di sicurezza."

Egli ha suggerito che questa dimostrazione di grandi differenze genetiche nella sensibilità alla rottura di sviluppo riproduttivo e la formazione degli spermatozoi nei giovani topi maschi ha implicazioni diffuse.

"Perché i geni che controllano prolificità sono anche associati con le differenze nella sensibilità di estrogeni, è probabile che vi sia un ampio variazione di sensibilità estrogeni nelle varie popolazioni e specie animali, compreso l'uomo," ha detto. "Il monitoraggio accurato del sistema endocrino richiederà che noi consideriamo la sensibilità genetica di un animale in estrogeni così come l'esposizione ambientale a sostanze chimiche estrogeno-simile."

Spearow sostiene che la questione della variazione genetica nella predisposizione di alterazioni del sistema endocrino, non dovrebbe essere ignorato dalla Environmental Protection Agency nel suo test di migliaia di sostanze chimiche per questa attività.

"Considerando queste variazioni genetiche nella sensibilità estrogeni di un individuo o di una specie sarà importante non solo durante il test per la proprietà di interferenza endocrina in prodotti chimici industriali e pesticidi, ma anche per determinare le dosi terapeutiche di estrogeni e composti steroidei correlate in medicina umana," Spearow e Barkley ha sottolineato.

Ad esempio, la risposta controllato geneticamente di un individuo di estrogeni dovrebbe essere considerato nel determinare la dose adeguata di ormoni utilizzati in contraccettivi, la terapia ormonale sostitutiva, e la prevenzione e il trattamento del cancro al seno e alla prostata, hanno spiegato.

In altri studi, Spearow ha scoperto grandi differenze tra i ceppi di topi in modo femmine rispondono ai farmaci per la fertilità a produrre estrogeni e ovulare. Inoltre, egli ha mappato i geni che controllano tasso di ovulazione ormone-indotta e la produzione di estrogeni ovarica a specifiche regioni cromosomiche. Informazioni su questi geni sarebbe ottimizzare trattamenti farmacologici per la fertilità e migliorare l'induzione ormonale della riproduzione negli esseri umani, animali da fattoria e un numero crescente di specie minacciate di estinzione allevati in cattività.

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Che collaborano in questo studio sono stati UC Davis studenti universitari Paul Doemeny, Robyn Sera e Rachael Leffler.

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