Vulnerabilità metabolica nella tubercolosi e potenziale bersaglio di droga scoperto

Aprile 9, 2016 Admin Salute 0 3
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La tubercolosi (TB) è presente nell'uomo fin dai tempi antichi. Le origini della malattia alla prima domesticazione dei bovini, e resti scheletrici mostrano uomini preistorici (4.000 aC) avuto TB. Anche se relativamente raro negli Stati Uniti, è la sola causa batterica di morte nel mondo. Circa 8 milioni di persone sono infettate ogni anno e 2 milioni di persone muoiono di tubercolosi.

La causa della tubercolosi è Mycobacterium tuberculosis (Mtb), un batterio aerobico a crescita lenta che divide ogni 16 a 20 ore. Gli scienziati sanno che il metabolismo di carbonio gioca un ruolo significativo nella capacità di Mtb di replicare e persistono nel corpo e che gli acidi grassi sono la principale fonte di carbonio e di energia durante l'infezione. Tuttavia, gli enzimi specifici necessari per il metabolismo degli acidi grassi non sono stati completamente definiti.

Una nuova ricerca condotta presso Weill Cornell Medical College e pubblicato on line negli Atti della National Academy of Sciences (PNAS), mette in luce un aspetto precedentemente non del metabolismo degli acidi grassi che potrebbero potenzialmente portare a nuovi bersagli per la terapia farmacologica. Un team guidato dal Dr. Sabine Ehrt, professore di microbiologia e immunologia alla Weill Cornell Medical College, ha riferito che Mtb si basa principalmente su substrati gluconeogenici per la crescita e la persistenza in vivo, e che fosfoenolpiruvato carbossichinasi (PEPCK) svolge un ruolo fondamentale nella crescita e sopravvivenza di Mtb durante le infezioni nei topi, rendendo PEPCK un potenziale bersaglio per i farmaci che combattono la tubercolosi.




Dr. Ehrt ei suoi colleghi hanno trovato un modo per mettere a tacere la PEPCK gene che codifica in Mtb durante le infezioni del mouse per valutare l'importanza della gluconeogenesi per la capacità di Mtb di mantenere una infezione cronica. Secondo il Dott Ehrt, "tacere un gene quando l'agente patogeno non è o solo lentamente replicare, dopo un'infezione ha stabilito, è uno strumento importante per lo studio di malattie come la tubercolosi, che può essere sospeso per anni solo per diventare di nuovo attivo anni dopo . "

Dr. Ehrt, l'autore principale sulla carta, svolge attività di ricerca di base sulla patogenesi della tubercolosi. Lei e il suo team di indagare il ruolo dei macrofagi nella risposta immunitaria alle Mtb ed i meccanismi molecolari utilizzati dal patogeno per stabilire e mantenere le infezioni persistenti. Un obiettivo di ricerca del Dott Ehrt è quello di validare nuovi bersagli farmacologici che possono facilitare lo sviluppo di nuove terapie contro la tubercolosi attiva e cronica.

"La tubercolosi è molto difficile da trattare," dice il Dott Erht. "E 'particolarmente impegnativo come l'infezione può porre dormente nel corpo, anche se non ci sono sintomi. Abbiamo studiato le esigenze metaboliche del Mtb durante infezioni acute e croniche e abbiamo scoperto che l'enzima PEPCK gluconeogenici è fondamentale per entrambi."

Lo studio ha utilizzato un nuovo strumento di massa basato spettrometria-profiling metabolico, sviluppato al Weill Cornell (in collaborazione con Agilent Technologies) dal Dr. Kyu Rhee esaminare biochimicamente metabolismo del carbonio Mtb. Lo strumento ha fornito le prime intuizioni diretti nell'architettura metabolico di Mtb. Dr. Rhee è un co-autore e assistente professore di medicina, microbiologia e immunologia, e lo studioso Clinical Hearst in Microbiologia e Malattie infettive al Weill Cornell Medical College.

Dr. Ehrt spera che il suo lavoro alla fine portare a nuove terapie farmacologiche per il trattamento della tubercolosi. "Anche se i trattamenti attuali si devono trattare Mtb sono efficaci, i tempi di trattamento sono troppo lunghi e regimi troppo complesse. Questo porta a fallimenti del trattamento, a causa della scarsa aderenza e la resistenza ai farmaci. Abbiamo bisogno di nuovi farmaci più sicuri che il lavoro più veloce di eliminare tubercolosi. "

Ulteriori co-autori includono Drs del Weill Cornell. Dirk Schnappinger e Joeli Marrero, e Kevin Pethe, un ricercatore dell'Istituto Novartis per le malattie tropicali Pte Ltd. a Singapore.

Il lavoro è stato sostenuto dal National Institutes of Health, un Bill e Melinda Gates Foundation Grand Challenges Exploration Grant, un Burroughs Wellcome Premio alla Carriera in Scienze Biomediche, e la Hearst Fondazione William Randolph.

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